Rol de BRCA1 en la regulación de la transcripción en cáncer de próstata

• Autores: De Luca, Paola
• Año de publicación: 2011
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: De Siervi, Adriana; Vazquez, Elba Susana
• Materia: CANCER DE PROSTATA; BRCA1; TRANSCRIPCION; DAÑO EN EL ADN; QUIMIOTERAPIA; PROSTATE CANCER; BRCA1; TRANSCRIPCION; DNA DAMAGE; CHEMOTHERAPY
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El gen de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA1) es un supresor tumoral. Las mutaciones germinales en este gen confieren predisposición al cáncer de mama, ovario y están asociadas con una mayor agresividad del cáncer de próstata (PCa). Varias evidencias demuestran que BRCA1 tiene numerosas funciones, sin embargo, no se conoce aún cuál es el rol de este supresor tumoral en el PCa. En esta tesis determinamos por primera vez que BRCA1 regula directamente su propia transcripción y la de otros genes que intervienen en la respuesta al daño en el ADN, el ciclo celular y la apoptosis en el PCa. Establecimos un mecanismo por el cual la regulación de la transcripción de BRCA1 es una característica fundamental en la modulación de la sensibilidad a los agentes genotóxicos. Comprobamos que BRCA1 forma un complejo multriproteico integrado por E2F1 y Rb, que se asocia a su promotor autorreprimiéndolo. Luego del estrés genotóxico generado por doxorrubicina, BRCA1 se libera activando su transcripción y asociándose a los promotores de otros genes, entre ellos GADD153. Así, BRCA1 induce la transcripción de GADD153 aumentando la apoptosis y el arresto del ciclo celular. Además, generamos un modelo in vivo de xenotransplantes de PCa que poseen disminuída la expresión de BRCA1. Con este modelo demostramos que la disminución de la expresión de BRCA1 aumenta el desarrollo tumoral de próstata. Considerando que los agentes quimioterapéuticos utilizados comúnmente en el tratamiento del cáncer causan daño en el ADN, en este trabajo proponemos que el PCa asociado a mutaciones en BRCA1 presentaría una respuesta alterada a la quimioterapia, representando un nuevo subgrupo de pacientes que podrían requerir terapias alternativas. Los tumores de próstata avanzados se tornan rápidamente resistentes a todos los agentes quimioterapéuticos actualmente utilizados. Así, el entendimiento de los mecanismos de resistencia en tumores con mutaciones en BRCA1 ayudará a desarrollar mejores opciones de tratamiento, como por ejemplo, terapias personalizadas para el PCa.
Breast Cancer susceptibility gene (BRCA1) is a tumor suppressor. Germline mutations in BRCA1 gene increase breast and ovarian cancer risks, and are associated to high grade prostate tumors. Evidence demonstrates that BRCA1 has several functions mainly through interaction with key proteins in several cellular processes; however, BRCA1 role in prostate cancer (PCa) is poorly understood. In this doctoral thesis we determined for the first time that BRCA1 directly regulates its own and other genes transcription in PCa. These genes are involved in DNA damage response, cell cycle and apoptosis. We established one mechanism in which the co- regulator BRCA1 function is a key feature in the modulation of genotoxic sensitivity. We showed that BRCA1 form a multiprotein complex with E2F1 and Rb that associates to its own promoter auto-repressing its expression. After genotoxic stress induced by doxorubicin, BRCA1 is released activating its transcription and associating to other promoters, as GADD153. Thus, BRCA1 induces GADD153 transcription increasing apoptosis and arresting cell cycle. Furthermore, we developed a BRCA1 depleted in vivo xenograft model of PCa. Using this model we could demonstrate for the first time that BRCA1 depletion increases prostate tumor growth in mice. Due to chemotherapeutic agents frequently used in cancer therapy cause DNA damage, in this work we propose that BRCA1 mutations associated to PCa will show different chemotherapy response. This will create a new subset of patients that requires alternative therapies. Advanced PCa rapidly acquire resistance to chemotherapy. Based on this, our model gains high significance. Knowing the mechanisms for BRCA1 associated tumor resistance will help to develop better therapy options, as personalized therapies for PCa.
Fil: De Luca, Paola. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.