Los factores de transcripción Etv4 y Etv5 como mediadores de la respuesta neurotrófica y el desarrollo - Fontanet, Paula A. (2015)
El preciso desarrollo de las conexiones neuronales es esencial para el correcto funcionamiento del sistema nervioso, y la falta de precisión en este proceso está asociada al desarrollo de diferentes patologías. La formación de los circuitos neuronales depende de la interacción de factores celulares intrínsecos y extrínsecos, que regulan la transmisión de la información en el sistema nervioso. Entre estos, los factores neurotróficos (FN) cumplen roles esenciales en el mantenimiento y sobrevida, crecimiento dendrítico yaxonal, sinaptogénesis y plasticidad sináptica de distintas poblaciones neuronales del sistema nervioso central y periférico. Para ello estos factores inducen la expresión de programas transcripcionales específicos implicados en el desarrollo neuronal. Durante los últimos años, las evidencias indican que diversos aspectosdel desarrollo neuronal están dirigidos por la expresión de combinaciones específicas de factores transcripcionales. Es por ello que uno de los desafíos de la neurobiología del desarrollo es entender como múltiples señales son integradas por las neuronas en programas transcripcionales que generan patrones específicos de conectividad. El objetivo general de este proyecto es identificar nuevos elementos de los programas transcripcionales y vías de señalización disparadas por los factores neurotróficos, para controlar la conectividad de distintaspoblaciones neuronales del sistema nervioso central y periférico. Con el objeto de identificar genes involucrados en la diferenciación neuronal hemos realizado ensayos deexpresión génica diferencial en un modelo celular análogo a neuroblastos en proliferación, que en presencia del factor de crecimiento nervioso (NGF, nerve growth factor) detienen su división celular y adquieren un fenotipo neuronal. Este ensayo permitió identificar dos genes que codifican para dos factores de transcripción denominados: Etv4 (también conocido como E1AF o Pea3) y Etv5 (también conocido como Erm)que son inducidos por NGF. En la primera sección de este trabajo demostramos que estos dos miembros de la familia Pea3 sonexpresados en neuronas sensoriales que responden a NGF durante el período de inervación cutánea y son inducidos local y distalmente por esta neurotrofina. Ensayos de pérdida y ganancia de función para Etv4 o Etv5, indicaron que estos factores son esenciales en el crecimiento neurítico de las neuronas sensoriales inducidas por NGF sugiriendo que estos factores cumplen un rol fisiológico durante el período de inervaciónperiférica inducida por esta neurotrofina. En este trabajo también mostramos que Etv4 y Etv5 son expresados en neuronas hipocampales de las áreas CA1, CA3 y el giro dentado. Describimos que estos factores son inducidos en neuronas hipocampalescultivadas en respuesta al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, brain derived neurotrofic factor) y utilizando ensayos de inmunoprecipitación in vivo, mostramos que Etv4 y Etv5 interactúan en el hipocampo. Análisis in vitro de pérdida y ganancia de función indicaron que estos factores median los efectos decrecimiento y ramificación del árbol dendrítico disparados por la neurotrofina BDNF en neuronas hipocampales. El estudio de animales deficientes para Etv4 y Etv5 evidenció un importante rol de estos factores transcripcionales en el desarrollo de la conectividad neuronal hipocampal. En resúmen, nuestros resultados demuestran que Etv4 y Etv5 son moleculas esenciales del programa transcripcional disparado por neurotrofinas que llevan al correcto establecimiento de las conexiones neuronales.