Caracterización de los mecanismos celulares involucrados en la regresión tumoral según la dependencia hormonal de los tumores mamarios - Polo, María Laura (2014)
Las similitudes morfológicas y fenotípicas entre los carcinomas mamarios más frecuentesen mujeres (carcinomas ductales, positivos para los receptores de estrógenos (ER) y progesterona (PR)), y el modelo de carcinomas mamarios murinos inducidos con acetato demedroxiprogesterona (MPA), hacen de este modelo una herramienta útil para estudiar losmecanismos celulares asociados al tratamiento antitumoral con agentes endocrinos (antagonistasdel ER y PR), e inhibidores de quinasas, entre otros. En este trabajo de Tesis hemos evaluado en el modelo de carcinomas mamarios inducidoscon MPA, mecanismos tempranos de regresión tumoral asociados al tratamiento endocrino con elantiprogestágeno mifepristona (MFP) y el inhibidor de PI3K wortmanin (WORT). En vista de laevidencia clínica actual, que demuestra que la combinación de agentes endocrinos e inhibidoresde la vía PI3K/Akt resulta beneficiosa para el tratamiento adyuvante de pacientes con tumores ERy PR positivos, y de los estudios que señalan a los antiprogestágenos como una terapia válidapara el tratamiento del cáncer de mama, creemos que este trabajo resulta valioso ya queconstituye el primer estudio realizado en un modelo experimental de cáncer de mama en donde seevalúan los efectos de la terapia combinada de antiprogestágenos e inhibidores de PI3K. Analizando variantes tumorales que representan distintos estadios dentro de la progresióndel cáncer de mama (desde la hormono-dependencia a la resistencia endocrina), comprobamosque los agentes MFP y WORT poseen mecanismos diferenciales de acción, tanto en elparénquima como en el estroma tumoral. Dichos mecanismos posibilitan en ciertas variantes quela combinación de ambos sea más efectiva que el tratamiento con cada droga por separado, y queen otras variantes, en cambio, la combinación no sea beneficiosa. De acuerdo a la crecienteimportancia que ha adquirido el microambiente tumoral tanto en la regulación del crecimiento delos tumores como en la respuesta a las terapias, demostramos que en algunas de las variantesanalizadas el estroma tumoral juega un papel activo durante la regresión inducida por eltratamiento endocrino y por la inhibición de PI3K. Los resultados obtenidos en el modeloexperimental plantean la posibilidad de que la expansión del compartimiento estromal que seasocia tempranamente con la regresión de los tumores (fenómeno definido como reacciónestromal), actúe como un indicador de la eficacia de la terapia antitumoral utilizada. Hemos demostrado también que el modelo de cultivo tridimensional en Matrigel es unaherramienta eficaz para evaluar in vitro la sensibilidad diferencial de las células epitelialesderivadas de las variantes tumorales a los distintos agentes ensayados, lo que apoya el uso de este sistema para predecir el comportamiento de las células neoplásicas frente a distintoscompuestos antitumorales. En conclusión, los resultados obtenidos en este trabajo de Tesis contribuyen al estudio dela terapia endocrina del cáncer de mama, presentando evidencia que se suma a los trabajos queplantean el uso de los antiprogestágenos en el tratamiento de esta patología, y demostrando porprimera vez el beneficio potencial, para determinado grupo de tumores, de una terapia combinadade antiprogestágenos con inhibidores de vías de señalización como la vía PI3K/Akt.