Análisis de asimetría bilateral en el estudio de fisuras orales en Patagonia - Ratowiecki, Julia (2024)
Las fisuras orales son un conjunto de malformaciones congénitas ocasionadas por disturbios durante el desarrollo craneofacial y presentan una etiología compleja, heterogénea y multifactorial. Dentro de estas, el labio leporino con o sin paladar hendido (LL/PH) tiene gran relevancia en salud pública por su frecuencia a nivel mundial y por las consecuencias en la morbilidad de los afectados y el impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias. Existe evidencia previa de que en la población de la Patagonia argentina hay una mayor frecuencia de la esperada de casos no sindrómicos de LL/PH (LL/PHns), posiblemente debido a una única o unas pocas causas aumentadas en esta población. El objetivo del presente trabajo de tesis doctoral es dilucidar los factores genéticos involucrados en el nivel de asimetría bilateral, como manifestación de una menor capacidad de canalización, y su interacción con genes de susceptibilidad para el LL/PHns en esta población. Para este fin, se obtuvieron datos clínicos y genealógicos, medidas antropométricas y muestras biológicas de más de 300 individuos que dieron su consentimiento informado para participar del estudio, incluyendo pacientes con LL/PHns, sus familiares no afectados y controles no relacionados de la misma región. Se aplicó un abordaje innovador que combina la cuantificación de asimetría bilateral (AB) a partir de dermatoglifos y de morfometría geométrica utilizando landmarks sobre imágenes faciales 3D y un barrido amplio del genoma utilizando un microarray genómico de más de 500.000 SNPs. Se comparó el nivel de AB entre subgrupos según la lateralidad de la fisura labial y según la recurrencia familiar. Para los indicadores generados a partir de los dermatoglifos, el IDPF y el IAD, los casos pertenecientes a familias con alta recurrencia presentaron mayores niveles de AB diferenciándose de los controles y de los casos de familias con baja recurrencia. Lo cual indicaría que los casos de familias con alta recurrencia se diferencian de aquellos esporádicos. En el caso de la asimetría bilateral facial en individuos no afectados, los parientes de primer grado de pacientes mostraron mayor AB que los controles no relacionados. En conjunto, estas observaciones podrían sugerir la existencia en estas familias de una mayor susceptibilidad ante disturbios durante el desarrollo embrionario, posiblemente con un background multifactorial. Lo cual incrementaría el riesgo basal sobre el que podrían actuar genes principales segregando en las familias de mayor recurrencia. Se estudió cuáles eran los factores genéticos relacionados con el nivel de asimetría y se encontraron genes que cumplen importantes funciones biológicas relacionadas con la diferenciación, la proliferación, la adhesión, la comunicación, factores involucrados con la vía de WNT importante en el desarrollo embrionario, y ARN no codificantes que principalmente regulan la expresión de múltiples genes. Además se realizó un análisis de asociación basado en familias con el foco en identificar los factores relacionados con el LL/PHns en esta población. Los SNPs seleccionados en ambos análisis de asociación se utilizaron en el análisis caso-control integrador. Este abordaje concluyó con unas redes bayesianas que sintetizan las interacciones génicas sobre la ocurrencia de LL/PHns en esta población. En este estudio exploratorio se obtuvieron interesantes relaciones entre genes: NOTCH1-BAHCC1-COL6A2 un trío cuyo efecto sobre el LL/PHns pareciera estar mediado por una zona intergénica ubicada en el locus 1q23.1, y la relación entre MUC5B/MUC5B-AS1 y sexo. Por último, se encontró un SNP en el gen VANGL1 relacionado con la recurrencia familiar, el cual podría estar involucrado en los casos con alta recurrencia y relacionado con la alta frecuencia observada en esta población. Son hallazgos muy interesantes sobre el efecto de factores genéticos asociados a la inestabilidad embrionaria y a la mayor susceptibilidad al LL/PHns existente en Patagonia.