Interacciones epitelio-estroma y el fenotipo angiogénico del cáncer de mama - Rozenberg, Gabriela Inés (2005)
El cáncer de mama es la enfermedad neoplásica más comúnmente diagnosticada entre las mujeres; y el desarrollo de nuevos programas de screening ha llevado a que el carcinoma ductal in situ (DCIS) sea actualmente considerado una ‘epidemia’. Debido a la falta de modelos de pre-malignidad in vitro, aún no existen criterios que sirvan para identificar las lesiones con alto riesgo de transformarse en malignas, por lo tanto, la mayoría de los DCISs son tratados de la misma manera, resultando a veces en sobre tratamiento. A pesar de que la mayoría de los cánceres de mama son de origen epitelial, claramente la tumorigénesis es un proceso complejo que involucra varios tipos celulares y factores humorales y un medio en constante evolución, el cual no puede ser completa o fácilmente modelado en cultivo utilizando solo células epiteliales. De hecho, el cáncer de mama se caracteriza por perturbaciones en las interacciones epitelio- estroma. Las integrinas, los principales receptores para estas interacciones, han sido implicadas en varios aspectos de la progresión tumoral, incluyendo supervivencia de las células tumorales, inducción y activación de enzimas degradativas de la matriz, migración y adhesión en sitios de metástasis. En esta Tesis utilizamos un modelo de progresión tumoral mamaria humana: la serie celular HMT3522 (S1, S2, y T4-2), para estudiar el rol de las interacciones epitelio- estroma en el desarrollo del cáncer de mama y la angiogénesis. Como primer paso establecimos un modelo de pre-malignidad in vitro, por medio del clonado de tres poblaciones premalignas (S3-A, S3-B y S3-C) a partir del cultivo heterogéneo de células S2. Demostramos que las células S3-C poseían el fenotipo más pobremente diferenciado entre la serie celular S3, haciendo de éstas los candidatos más plausibles para ser utilizadas como un modelo de DCIS in vitro. Demostramos también que, de manera similar a lo que ocurre en los cánceres de mama in vivo, mientras que las células tumorales T4-2 expresaban la integrina α5β1 y su ligando fibronectina, las células S1 y S3 no expresaban este receptor. Más aún, demostramos que la expresión ectópica de la integrina α5β1 por las células pre-malignas S3-C y no-malignas S1 indujo su transformación maligna, y esto se encontró relacionado a la expresión del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular de tipo 1: VEGFR-1 (flt-1), el cual participaría en un loop de supervivencia autocrino. Finalmente identificamos una asociación recíproca entre la polaridad tisular, la señalización vía integrina α5β1-EGFRuPAR, la expresión de factores angiogénicos y la dormición tumoral. Esto sugiere que la integrina α5β1 podría ser crítica para la transformación maligna, en otras palabras, su expresión sería incompatible con la morfogénesis normal. Estos datos en su conjunto implican que no existiría un único factor controlando el estado tumoral, sino que se trataría de varios factores interconectados que se regularían mutuamente de manera constate. Creemos que estos resultados son prometedores, ya que implicarían que la dormición tumoral podría ser inducida y mantenida por diferentes medios, aportando más opciones de tratamientos para combatir el cáncer.