Diseño, síntesis y evaluación biológica de ligandos esteroidales de los receptores nucleares DAF-12 y LXR

• Autores: Del Fueyo, María Celeste
• Año de publicación: 2019
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Burton, Gerardo; Veleiro, Adriana Silvia
• Materia: RECEPTOR NUCLEAR; DAF-12; LXR; OXIESTEROLES; ANALOGOS RIGIDOS; NUCLEAR RECEPTOR; DAF-12; LXR; OXYSTEROLS; RIGID ANALOGS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En esta tesis se sintetizaron análogos esteroidales de ligandos del receptor DAF-12. El criterio principal del diseño de los mismos fue fijar mediante puentes, conformaciones de la cadena lateral de ligandos esteroidales agonistas, observadas en el bolsillo de unión de ligando (LBP) del receptor en simulaciones de dinámica molecular. La hipótesis de trabajo plantea que la restricción de los grados de libertad rotacionales producida por estos ciclos permitiría una interacción más eficiente con el receptor y disminuiría la contribución entrópica desfavorable debida a la restricción del movimiento de cadenas flexibles, al producirse la unión al receptor. En paralelo se realizó la síntesis de análogos del LXR aprovechando la íntima relación estructural entre los ligandos de ambos receptores. Se sintetizaron compuestos con dos tipos de ciclos: 16,22-epoxi y 20,24-oximetileno. La actividad biológica de los análogos sintetizados, se evaluó en ensayos in vivo e in vitro; para los ligandos activos se estudió el modo de unión en el LBP del receptor mediante simulaciones de dinámica molecular. De acuerdo con nuestra hipótesis, los compuestos de diseño resultaron activos frente al receptor DAF-12 siendo uno de ellos más activo que su análogo natural.
This thesis describes the synthesis of analogs of DAF-12 receptor ligands. The design ide a was to mimic the observed conformations of known agonists in the LBP of the receptor fixing them by adding an extra ring to the steroid side chain. The hypothesis of this work assumes that the constrain in the rotational degrees of freedom caused by this rings, may result in a more efficient interaction between the ligand and the receptor. The synthesis of LXR analogs was also considered taking advantage of the close structural relationship between the ligands of both receptors. The synthesis was divided in two groups, according to the type of ring: 16,22-epoxy and 20,24-oxymethylene. Once synthetized the analogs, the biological activity was measured for each receptor. Moreover, the binding mode in the LBP was studied for those ligands which resulted active in the biological assays. According to our hypothesis, the designed DAF-12 compounds were active in both in vitro and in vivo experiments.
Fil: Del Fueyo, María Celeste. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.