Regulación del fenotipo y funcionalidad de las células Natural Killer humanas por IL-23 e IL-27, nuevas citoquinas de la familia de IL-12 - Ziblat, Andrea (2015)
Las células NK son células del sistema inmune, críticas en la defensa contra células tumoralesy células infectadas, que se activan luego de sensar señales a través de receptores activadores y poracción de citoquinas secretadas por macrófagos y células dendríticas (CD), entre las cuales IL-12 esconsiderada una de las más relevantes. Recientemente se han descripto nuevos miembros de lafamilia de IL-12, entre ellos IL-23 e IL-27. IL-23 posee efectos pro-inflamatorios, pero existen datoscontradictorios en cuanto a su rol en el contexto tumoral. En cambio, IL-27 induce una potenterespuesta anti-tumoral, pero posee efectos tanto pro- como anti-inflamatorios. Debido a que elefecto de estas citoquinas sobre las células NK humanas aún no ha sido investigado, el objetivo deesta tesis doctoral fue estudiar el efecto de IL-23 e IL-27 sobre estas células. En primer lugar,demostramos que IL-23 e IL-27 secretadas por CD contribuyen a estimular la producción de IFN-γ porcélulas NK. Mediante el empleo de inhibidores farmacológicos, demostramos que la estimulación decélulas NK con las citoquinas recombinantes indujo la producción de IFN-γ a través de la activación delas vías de JNK, PI3K, MEK1/2, NF-κB y mTOR, y que IL-27 activó además a STAT-1. Observamostambién que tanto IL-23 como IL-27 generaron un efecto de priming para IL-18, exhibiendo estascitoquinas un efecto sinérgico con IL-18 para la secreción de IFN-γ. En el caso de IL-27, dicho efectoinvolucró un aumento en la expresión de T-bet y del receptor de IL-18. A su vez, ambas citoquinasindujeron un aumento en la expresión de los marcadores de activación celular CD25 y CD69, ypotenciaron la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. IL-27, pero no IL-23, estimuló larespuesta citotóxica de las células NK de manera dependiente de NKp46 y de las vías de NF-κB ymTOR, a través de la vía secretoria y de TRAIL, pero no la de FasL. Detectamos además que IL-18potenció la actividad citotóxica inducida por IL-27 a través de la inducción de un aumento en laexpresión de ICAM-1 en las células blanco mediado por IFN-γ. En conjunto estos resultados indicanque IL-23 e IL-27 estimulan las funciones efectoras de las células NK, lo que puede ser relevantedurante situaciones tanto fisiológicas como patológicas.