Dinámica de señalización celular : estructuras oscilatorias y biestables como herramientas para la generación de comportamientos diversos

• Autores: Marrone, Juan Ignacio
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Ventura, Alejandra Cristina; Grecco, Hernán Edgardo
• Materia: SEÑALIZACION CELULAR; OSCILACIONES; BIESTABILIDAD; RETROALIMENTACION; MODELADO MATEMATICO; CELL SIGNALING; OSCILLATIONS; BISTABILITY; FEEDBACK; MATHEMATICAL MODELING
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En biología de sistemas, abundan los modelos matemáticos capaces de reproducir el comportamiento periódico presente a nivel celular, así como también de predecir nuevas respuestas. Los ciclos de retroalimentación o feedback son cruciales para el desarrollo de oscilaciones, y para la existencia de dos estados estables dentro de un mismo rango de estímulos. Dependiendo de si los feedbacks son positivos, negativos, o una combinación de ambos tipos, las series temporales resultantes y las curvas dosis-respuesta tendrán diferentes formas. En esta Tesis, analizamos una serie de modelos biológicos cuya estructura produce biestabilidad y oscilaciones. Partiendo de la distribución modular presente en cada sistema, mostramos cómo las conexiones entre módulos enriquecen la respuesta ante estímulos. En primer lugar, analizamos un ciclo de fosforilación simple, el cual es siempre monoestable, que desarrolla biestablidad si algunas de sus variables pueden translocar entre compartimientos, con los parámetros de transporte resultando claves en el control de la biestabilidad. La translocación es la que construye los lazos de feedback positivo responsables de la nueva respuesta. Luego, estudiamos el caso de un ciclo de doble fosforilación biestable que desarrolla oscilaciones con el agregado de una variable extra, y controlamos la biestabilidad subyacente en el sistema extendido para expandir su comportamiento periódico, con diferentes amplitudes y frecuencias, y a su vez obteniendo biestabilidad y excitabilidad. Los lazos de feedback positivo en el ciclo doble se combinan con un lazo de feedback negativo, el cual emerge de la variable extra: una quinasa inactiva que secuestra el estímulo previamente activo. Seguimos el mismo análisis en un modelo sencillo de activador-inhibidor, con resultados similares. Más adelante, nos enfocamos en un sistema que presenta dos ciclos de doble fosforilación interconectados, ambos biestables, y desarrollamos un método basado en nulclinas para explicar las oscilaciones en el modelo y su relación con las respuestas biestables subyacentes. Aplicamos ese mismo método a un modelo de ciclo celular que combina feedbacks positivos y negativos, donde también es posible establecer una división en dos módulos, uno de los cuales es biestable. El análisis explica resultados previamente reportados, y permite encontrar respuestas del sistema significativamente diferentes. Finalmente, investigamos dos modelos de cascada de tres niveles: el sistema de proteínas quinasa activadas por mitógenos (MAPK) y un caso basado en el modelo de Goodwin. La cascada MAPK está compuesta por un ciclo de fosforilación simple y dos de fosforilación doble: varios de los sistemas estudiados previamente son subsistemas de esta cascada, dando información crucial para el estudio de tres niveles. En ambos modelos, transformamos su parámetro de estímulo en una variable inhibida por la especie de salida en la cascada, cerrando un lazo de feedback negativo. Si las cascadas, ahora subsistemas dentro de estos casos extendidos, podían oscilar, el estímulo variable puede desencadenar fases de actividad oscilatoria interrumpidas por fases silenciosas. Es decir, utilizamos estructuras oscilatorias para obtener bursting. En conjunto, nuestro análisis de modelos de señalización celular nos permite entender cómo la interconexión entre variables puede generar una diversidad de comportamientos dinámicos, donde la respuesta de cada módulo aislado informa lo que ocurrirá al conectarse. Biestabilidad, oscilaciones, excitabilidad, y bursting pueden emerger de manera natural con las reacciones apropiadas. Nuestros resultados para cascadas de proteínas, ciclo celular, y casos paradigmáticos como Goodwin y el activador-inhibidor abren posibles rutas de análisis para otros modelos de investigación en el área de biología de sistemas.
In systems biology, there are plenty of mathematical models capable of reproducing the periodic behavior found at the cellular level, as well as predicting new responses. Feedback loops are crucial for the development of oscillations, and for the existence of two stable states within the same stimuli range. Depending on whether the feedback loops are positive, negative, or a combination of both, the time series obtained, and the dose-response curves will be of different shapes. In this Thesis, we analyze a series of biological models whose structure produces bistability and oscillations. Starting from the modular distribution present in each system, we show how the connection between modules enriches the response to stimuli. First, we analyze a single phosphorylation cycle, which is always monostable, and develops bistability if some of its variables can shuttle between compartments, with the transport parameters being key in controlling the bistability. The shuttling is what constructs positive feedback loops responsible for the new response. Then, we studied the case of a bistable double phosphorylation cycle, which develops oscillations when adding one extra variable, and control the underlying bistability in the extended system to expand its periodic behavior, with varying amplitude and frequency values, while also obtaining bistability and excitability. The positive feedback loops in the double cycle are combined with a negative feedback loop, which emerges from the extra variable: an inactive kinase which sequesters the previously active stimulus. We perform the same analysis in a simple activator-inhibitor model, finding similar results. Later, we focus on a system consisting of two interconnected double phosphorylation cycles, both bistable, and develop a method based on nullclines to explain the oscillations in the model and its relationship to the underlying bistable responses. We apply this same method to a cell cycle model combining positive and negative feedbacks, where it is also possible to establish a separation between two modules, one of which is bistable. The analysis explains previously reported results, while allowing to find system responses which are significantly different. Finally, we researched two cascade models of three levels each: the Mitogen Activated Protein Kinase system (MAPK), and a case based on the Goodwin model. The MAPK cascade is made up of one single phosphorylation cycle and two double phosphorylation cycles: several of the systems previously studied are subsystems of this cascade, providing crucial information for the three-level study. In both models, we transformed its stimulus parameter into a variable inhibited by the output species of the cascade, closing a negative feedback loop. If the cascades, now subsystems within these extended cases, could oscillate, the variable stimulus can trigger phases of oscillatory activity interrupted by silent phases. Meaning, we use oscillatory structures to obtain bursting. Altogether, our analysis of cell signaling models allows us to understand how the interconnection between variables can generate a diversity of dynamical behaviors, where the response of each isolated module informs us of what will happen after connecting. Bistability, oscillations, excitability, and bursting can emerge naturally with the appropriate reactions. Our results for protein cascades, cell cycle, and well known cases like Goodwin and the activator-inhibitor open up possible analysis paths for other research models in systems biology.
Fil: Marrone, Juan Ignacio. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.