Generación de oscilaciones biológicas combinando compartamentalización y secuestro en señalización celular - Givre, Alan (2017)
Introducción: El procesamiento de información es un elemento clave en la vida desde el punto de vistabiológico, para poder actuar en forma distinta según las circunstancias externas e internas. Una estructurarecurrente en las redes bioquímicas involucradas en el procesamiento de información es un ciclo de modificación reversible, que involucra dos estados de una misma proteína: la proteína es activada por la incorporaciónde un grupo químico y desactivada por su remoción, donde \\activo" significa que la proteína puede realizaralguna tarea específica. Las redes bioquímicas involucran cascadas de estas estructuras, donde cada una deestas proteínas activadas actúa como activadora de otro ciclo similar. Las células no son homogéneas, están compartimentalizadas. Recientemente, fue mostrado que la compartimentalización de un ciclo de activación-inactivación puede generar biestabilidad, un comportamientoemergente que no es posible sin el agregado de un feedback positivo regulatorio al ciclo. La presencia de uncompartimiento genera en manera no trivial este feedback, dando lugar al comportamiento mencionado. En este trabajo se consideró un ciclo, en el cual diferentes componentes entran y salen de un compartimientocelular (por ejemplo, el núcleo), en el cual se encuentran nuevamente y realizan el mismo ciclo deactivación e inactivación. La proteína activada dentro del compartimiento actúa sobre un objetivo celular,de tal manera que es secuestrado por este sustrato en una reacción simple de pegado. Este circuito simple ygenérico de señalización es una estructura recurrente en muchos caminos de señalización. También fue mostrado que el secuestro por una reacción de pegado genera un efecto de feedback negativosobre un ciclo de activación-desactivación, algo que fue llamado feedback negativo implícito o feedback oculto. Resultados: En el circuito de señalización mencionado, formado por un ciclo cuyos componentes setrasladan dentro y fuera de un compartimiento donde activa un objetivo recibiendo, así, un (implícito)feedback negativo debido a esta activación, coexisten los fenómenos de biestabilidad y de feedback negativo. Desde un punto de vista de sistemas dinámicos con la elección correcta de las escalas temporales involucradasesta combinación podría generar oscilaciones. Un régimen oscilatorio podría ser guiado por un oscilador de Van der Pol, el cual está basado en la combinación de un sistema biestable rápido y una variable lenta quealterna al sistema entre las dos ramas estables. Probamos esta hipótesis a través de herramientas teórico-computacionales. Se caracterizaron los distintosregímenes de señalización que el circuito mencionado puede exhibir, utilizando un análisis de Fourier, y seexploraron las ocurrencias de estos distintos regímenes en el espacio de parámetros. Estos resultados resaltanun nuevo mecanismo para explicar la emergencia de oscilaciones que no requiere de otros mecanismos quesuelen ser invocados (retardo temporal, feedback negativo explícito). Se encontró que estas oscilaciones son generalizables a otras topologías de señalización biestables, a partirde la correcta elección de algunos parámetros claves. Conclusiones: La estructura de señalización que fue caracterizada es ubicua entre los caminos de señalización celular, por lo que un régimen oscilatorio es accesible para ellos con los parámetros adecuados. Estemecanismo podría ser el mecanismo subyacente de muchos relojes biológicos, y también es generalizable paraotros sistemas.