Síntesis de análogos rígidos de hormonas esteroidales - Joselevich, María (2005)
En esta tesis se describe la síntesis de análogos de hormonas esteroidales con estructuras conformacionalmente rígidas, debido a la presencia de un anillo adicional que incluye al carbono neopentílico de la posición 19 (metilo angular). Los esteroides sintetizados fueron 6,19-metanoprogesterona y 19(S)-metil-11,19-óxidoprogesterona. Las etapas clave para ambas síntesis fueron: i) funcionalización remota del metilo-19 realizada por medio de una reacción radicalaria desde un grupo hidroxilo ubicado en la posición 6β; ii) homologación de la posición neopentílica para generar un carbono adicional adecuadamente funcionalizado (C-19a); iii) formación del ciclo propiamente dicho. Para la etapa de homologación (reacción de Wittig) en la síntesis de 6,19-metanoprogesterona se desarrollaron condiciones libres de sales que permitieron la obtención de rendimientos excelentes, notablemente superiores a los descriptos para esa reacción en sustratos similares. Para la formación del puente 6,19-metano se utilizó una reacción de adición del doble enlace 5,6 sobre el carbono carbonílico incorporado en la etapa anterior (C-19a) catalizada por ácido de Lewis (reacción de Prins) la cual permitió realizar una ciclación 5-endo trig, no favorecida de acuerdo con las reglas de Baldwin. Se realizaron dos aproximaciones a la formación de puentes carbonados entre las posiciones 11 y 19. En la primera (vía iónica) se siguió la estrategia anterior utilizando como precursor para la ciclación 3β-acetiloxi-19-metilidén-5-pregnen-11,20-diona. Se obtuvo finalmente 19(S)- metil-11,19-óxidoprogesterona. En la segunda aproximación (vía radicalaria) se sintetizó el precursor 19-metilidén-3β-terbutildimetilsililoxi-11α-metiltiotiocarboniloxi-5- pregnen-20-ona y se intentó la ciclación por ataque del carbono radicálico generado en C- 11 sobre el carbono vinílico (C-19a) en diferentes condiciones experimentales (solvente, temperatura, concentración, transportados de radicales). Finalmente, se describen los ensayos biológicos realizados con 19(S)-metil-11,19-óxidoprogesterona (actividad mineralocorticoidea) y otros esteroides sintetizados durante este trabajo de tesis(actividad antiherpética).