El cannabidiol como antiviral de amplio espectro : exploración de su efecto sobre las membranas celulares

• Autores: Márquez, Agostina Belén
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: García, Cybele Carina; Alaimo, Agustina
• Materia: CANNABIDIOL; VIRUS ZIKA; ANTIVIRAL DE AMPLIO ESPECTRO; MEMBRANAS CELULARES; NANOPARTICULAS; CANNABIDIOL; ZIKA VIRUS; BROAD-SPECTRUM ANTIVIRAL; CELLULAR MEMBRANES; NANOPARTICLES
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El desarrollo de antivirales de amplio espectro constituye un objetivo estratégico frente a enfermedades infecciosas emergentes y desatendidas, como la infección por el virus Zika (ZIKV), para la cual no existen tratamientos específicos. En este contexto, se evaluaron compuestos naturales con capacidad para modular procesos celulares conservados, mediante un abordaje combinado in silico e in vitro centrado en el receptor de hidrocarburos de arilo (AHR), un factor de transcripción con función proviral. La vitamina A y el cannabidiol (CBD) presentaron alta afinidad por AHR. La vitamina A demostró actividad antiviral contra el ZIKV y capacidad para modular negativamente la expresión de genes asociados a la vía de señalización de AHR. EI CBD, por su parte, actuó como modulador selectivo del receptor, mostrando una actividad dependiente del contexto celular, e indujo una respuesta inmunomoduladora parcial. No obstante, estos efectos no explicaron completamente su mecanismo antiviral. Estudios posteriores demostraron que el CBD interfiere en múltiples etapas del ciclo replicativo del ZIKV y presenta actividad antiviral frente a virus estructuralmente disímiles, lo que respalda su perfil de amplio espectro. Experimentos con modelos de bicapas lipídicas y células vivas evidenciaron que el CBD modifica el orden lipidico de manera regionalizada, con efectos diferenciales según la localización subcelular, sin comprometer la integridad global de las membranas. Asimismo, se observó una disminución del colesterol intracelular y un aumento en la señal de glicoconjugados de membrana en células infectadas con ZIKV, junto con alteraciones morfológicas en viriones purificados. Con el propósito de mejorar sus propiedades farmacológicas, se diseñaron y desarrollaron nanopartículas poliméricas (NP-PLGA) y lipídicas (niosomas, NIO) formuladas con CBD como principio activo. Las NP-PLGA no mejoraron la eficacia del CBD; sin embargo, los NIO potenciaron significativamente su actividad antiviral. En conjunto, los resultados posicionan al CBD como un antiviral de amplio espectro, cuyo mecanismo de acción se asocia a la reorganización de membranas celulares, y destacan a los NIO como una estrategia de vehiculización prometedora para optimizar su aplicación terapéutica.
The development of broad-spectrum antiviral agents constitutes a strategic objective in the context of emerging and neglected infectious diseases, such as Zika virus (ZIKV) infection, for which no specific treatments are currently available. Within this framework, natural compounds capable of modulating conserved cellular processes were evaluated using a combined in silico and in vitro approach focused on the aryl hydrocarbon receptor (AHR), a transcription factor with known proviral activity. Vitamin A and cannabidiol (CBD) exhibited high binding affinity for AHR. Vitamin A demonstrated antiviral activity and was able to negatively modulate the expression of genes involved in AHR signalling. CBD, in turn, acted as a selective modulator of the receptor, displaying context-dependent activity and eliciting a partial immunomodulatory response. However, these effects did not fully account for its antiviral mechanism. Subsequent studies demonstrated that CBD interferes with multiple stages of the ZIKV replication cycle and exhibits antiviral activity against structurally diverse viruses, supporting its broad-spectrum profile. Experiments using lipid bilayer models and live cells showed that CBD modifies lipid order in a region-specific manner, with differential effects depending on subcellular localization, without compromising overall membrane integrity. In addition, a decrease in intracellular cholesterol and an increase in membrane-associated glycoconjugate signals were observed in ZIKV-infected cells, along with morphological alterations in purified virions. To improve its pharmacological properties, polymeric (NP-PLGA) and lipid-based (niosomes, NIO) nanoparticles formulated with CBD as the active compound were designed and developed. NP-PLGA did not enhance CBD efficacy; however, NIO significantly boosted its antiviral activity. Collectively, these findings position CBD as a broad-spectrum antiviral agent, with a mechanism of action associated with cellular membrane reorganisation and highlight NIO as a promising drug delivery strategy to optimise its therapeutic application.
Fil: Márquez, Agostina Belén. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.