Especificación de astrocitos en el tubo neural en desarrollo

• Autores: Sartoretti, María Micaela
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Lanuza, Guillermo Marcos
• Materia: ASTROCITOS; MEDULA ESPINAL; GLIOGENESIS; DBX1; NOTCH; ASTROCYTES; SPINAL CORD; GLIOGENESIS; DBX1; NOTCH
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Un problema fundamental en la biología de desarrollo es entender los mecanismos que contribuyen a generar la extensa diversidad celular en el sistema nervioso. En los últimos años, se ha profundizado en el conocimiento de cómo grupos de neuronas se generan a partir de progenitores organizados especialmente en el tubo neural embironario. Sin embargo, pocos trabajos han indagado acerca del origen de la diversidad astrocítica. El objetivo de esta tesis es definir la identidad de las células originadas tardíamente de un dominio restringido de progenitores ventriculares, y establecer si los mecanismos que sirvieron en la especificación neuronal contribuyen al desarrollo glial. Mediante experimentos de marcación genética se encontró que los progenitores p0 de la médula espinal del ratón producen un subgrupo de astrocitos, además de las interneuronas premotoras V0. Los astrocitos ventrales derivados del dominio p0, denominados Av0, se localizan exclusivamente en la región intermedia de la médula espinal postnatal. Su diferenciación se inicia en el estadio embrionario E14.5, incrementándose en número mientras migran lateralmente hacia la sustancia blanca. La población Av0 postnatal está constituida por células con características morfológicas distintivas: astrocitos fibrosos (mayoritariamente en la materia blanca), protoplasmáticos (ubicados en la sustancia gris) y una proporción menor que conserva una morfología radial contactando la pía. La especificación de los astrocitos Av0 es regulada por el factor de transcripción Dbx1, que se expresa en progenitores p0. En ratones Dbx1 mutantes se encontró un aumento de Av0 a expensas de las interneuronas V0. La manipulación de la vía de señalización por Notch, en conjunto con la alteración de sus ligandos en la médula espinal de embriones Dbx1-/-, sugieren que Dbx1 controla el balance neurogénesis-glicogénesis modulando la interacción celular dependiente de Notch en progenitores p0. En resumen, este trabajo demuestra que dominios restringidos de progenitores en eje dorso-ventral producen subgrupos de células astrocíticas que se asientan en macrodominios definidos del sistema nervioso maduro.
A fundamental problem in developmental biology is to understand mechanisms involved in the generation of cell diversity in the central nervous system. Recently, neuronal specification has been fairly unraveled. Different neuronal types are produced from spatially organized progenitors in the embryonic neural tube. However, much less is known about the origin of astrocytic diversity. The goal of this thesis is to determine the identity of late-born cells produced from a restricted domain of ventricular progenitors, and to establish whether the mechanisms that served in neuronal glial contribute to specification development. By genetic tracing experiments we found that mouse spinal cord p0 progenitors produce a subset of astrocytes, in addition to the premotor interneurons V0. Ventral p0 domain-derived astrocytes, named as vA0, locate in the intermediate region of postnatal spinal cord. Astrocyte differentiation begins at the embryonic stage E14.5, increasing their numbers as they migrate laterally to the white matter. Postnatal vA0 population comprised cells with distinct morphological features: fibrous astrocytes (mostly in white matter), protoplasmic (located in the gray matter) and a smaller proportion, which retains a radial morphology contacting the pia. The specification of vA0 cells is regulated by the transcription factor Dbx1, expressed in p0 progenitors. Dbx1 mutant mice show increased vA0 cells at the expense of V0 interneurons. Manipulation of the Notch signaling pathway, together with the alteration in their ligands in Dbx1-/- embryonic spinal cord, suggest that Dbx1 controls the neurogenesis-gliogenesis balance by modulating Notch-dependent cell interactions. In summary, this work shows that restricted progenitors in dorsal-ventral axis produce astrocytic subgroups that organize in macrodomains in the mature nervous system.
Fil: Sartoretti, María Micaela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.