Rol de la familia de citoquinas gp130 en la regulación de la función hipofisaria - Pérez Castro, Carolina Inés (2002)
Las cítoquinas mas conocidas en la regulación de la función de células de la pituitariaanterior son LIF e IL-6. Estas cítoquinas, junto con IL-11, oncostatina M, CNTF ycardiotrofma-1, son referidas como cítoquinas gp 130, debido a que comparten elmismo transductor de señales. En la presente tesis, se estudió el papel de las cítoquinas de la familia gp130 en célulasde la pitutaria anterior. Se encontró que, tanto células TtT (foliculoestrlladas-FS) como GH3 (lactosomatotrofas) expresan el mRNA para la cadena específica α del receptor de IL-11 (IL-11-R) y de CNTF-R. Ambas cítoquinas estimulan la proliferación de células FS y células GH3. También, CNTF estimula la producción hormonal (GH y PRL) encélulas GH3 e IL-11 la secreción de VEGF en células FS. Ambos tipos celularesexpresan el mRNA para CNTF. Células normales de pituitaria anterior y adenomashumanos también expresan CNTF-R(α).IL-11 y CNTF estimulan en forma similar losniveles del mRNA GH en cultivos celulares acromegálicos en monocapa, sin modificarlos niveles de secreción hormonal. CNTF estimula la secreción de PRL en monocapa deprolactinomas. En cultivos en monocapa de células normales, IL-11 y CNTF nomodifican la secreción de GH y PRL, ni los niveles del mRNA GH. Sin embargo,cuando las células son cultivadas en forma de agregados celulares, ambas cítoquinasestimulan la secreción de dichas hormonas. Se estudió además la acción de esta familiade cítoquinas sobre los procesos tumorigénicos. En clones estables de células GH3 quesobreexpresan gp130 (gp130 sentido), y clones de expresión reducida (gp130antisentido), se examinó la secreción hormonal, la proliferación celular y la capacidadtumorigénica de los clones en ratones nude. La sobreexpresión de gp130 no modificó elcomportamiento celular. Sin embargo, los clones gp130 antisentido, que no respondenal estímulo específico de la citoquina gp130, mostraron una marcada inhibición in vitroy en el desarrollo de tumores in vivo. Mediante la técnica de Differential Display seaisló e identificó un cDNA (X2CR1) el cual se expresa diferencialmente en células quesobreexpresan gp130. Este cDNA codifica para una proteina de 195-aa; no poseemotivos funcionales conocidos y posee una localización citoplasmática/nuclear. Superfil de expresión (mRNA) correlaciona con el de gp130. Presenta una secuenciaaltamente conservada (entre rata y humano), y dos isoformas (mRNA) en los distintostejidos analizados. La sobreexpresión de X2CR1, regula negativamente tanto la expresión basal del promotor de GH, así como la estimulación con cAMP. De estosresultados se puede concluir: - las cítoquinas gp130 y sus receptores, se expresan y son funcionales en célulasnormales como tumorales de la pituitaria anterior. IL-11 y CNTF son capaces deregular, a través del transductor común gp130, la secreción de hormonas y factoresangiogénicos, así como la proliferación celular. La estructura de la glándula es de críticaimportancia para la acción de estas cítoquinas; - la sobreexpresión de gp130 en células GH3 no modifica rotundamente elcomportamiento celular. Sin embargo, la disminución en los niveles de expresión,refleja la importancia de la acción de las cítoquinas de esta familia no sólo ensituaciones fisiológicas sino patofisiológicas como en la formación y/o elmantenimiento de adenomas hipofisarios; - células lactosomatotrofas sobreexpresoras de gp130, expresan diferencialmente X2CR1. Esta nueva proteína podría tener un papel como regulador negativo de lasacciones de gp130 así como de otras rutas de señalización intracelular (como en la de CAMP).