Trypanosoma cruzi : estudio del efecto de fármacos reposicionados y búsqueda de nuevos blancos moleculares - Ruiz, María Daniela (2022)
El parásito protozoario Trypanosoma cruzi (T. cruzi) es el agente etiológico de la enfermedad de Chagas. Esta endemia se extiende por América Latina con al menos 6 millones de personas infectadas. Más aún, en las últimas décadas se han registrado importantes migraciones rurales-urbanas, lo cual dispersó esta enfermedad a zonas tradicionalmente no endémicas. Los tratamientos disponibles(desarrollados hace más de cuatro décadas) presentan limitada eficacia y efectos colaterales lo que evidencia la necesidad de desarrollar terapias alternativas. La búsqueda de nuevos tratamientos puede realizarse desde diversos enfoques, organizados en tres categorías genéricas: basado en el blanco (target based), en la acción fenotípica (phenotypic based) y en el reposicionamiento de drogas y fármacos (drug repurposing). En este sentido una mejor comprensión de la biología de T. cruzi resulta crucial para identificar y validar nuevos blancos terapéuticos. El objetivo de esta tesis fue explorar diferentes estrategias de búsqueda de nuevas drogas y blancos moleculares que permitan ampliar el espectro de compuestos tripanocidas. En los primeros estudios, basados en la búsqueda de potenciales blancos, se profundizó en el estudio del transporte de vitaminas B, describiéndose por primera vez a la permeasa TcPPT1, un transportador de vitamina B5 (pantotenato). Los estudios de efectos fenotípicos (proliferación y supervivencia en cultivos de T. cruzi) hasta el presente no han permitido confirmar o descartar al TcPPT1 como un blanco con potencial terapéutico. Por otro lado, trabajamos con la permeasa de poliaminas, TcPAT12, un blanco con potencial terapéutico previamente validado por nuestro grupo. Mediante comparaciones estructurales con otros blancos se identificó que las antraciclinas, daunorrubicina y doxorrubicina, podrían ser inhibidores específicos de TcPAT12; dicha predicción fue confirmada a través de estudios bioquímicos. Profundizando en el mecanismo de acción, las antraciclinas provocaron una disminución del pool intracelular de tioles y un desbalance redox que impacta en la proliferación y supervivencia del parásito. Paralelamente, bajo la metodología de reposicionamiento de fármacos, se halló que el antiparasitario de amplio espectro Ivermectina tiene efectos tripanocidas sobre T. cruzi y otros tripanosomátidos. A su vez, se identificó a la importina alfa/beta (heterodímero esencial en el transporte intracelular de proteínas hacia el núcleo) como un posible nuevo blanco no descripto hasta el momento. Los conocimientos obtenidos a partir de este trabajo de tesis representan una contribución para identificar, proponer, validar (o descartar) nuevos blancos terapéuticos y para evaluar el uso de fármacos reposicionados para el desarrollo de nuevas terapias para la enfermedad de Chagas y de otras tripanosomiasis.