Impacto de los inhibidores de Deacetilasas de Histonas (iHDAC) sobre la funcionalidad de células NK - Rossi, Lucas Ezequiel (2012)
Desde el descubrimiento de que la expresión y funcionalidad de las deacetilasas de histonas (HDAC) se encuentra alterada en muchos tumores y que las mismas contribuyen a la carcinogénesis, se han desarrollado inhibidores de HDAC (iHDAC) para el tratamiento del cáncer. Los iHDAC inducen apoptosis, arresto del ciclo celular e inhibición de la angiogénesis en células tumorales. Sin embargo, no se ha estudiado adecuadamente el impacto de los iHDAC sobre células del sistema inmune involucradas en la respuesta anti‐tumoral. Por eso y debido a la relevancia de las células NK en la respuesta contra tumores, el objetivo de esta tesis fue estudiar el impacto de los iHDAC sobre estas células. Hemos demostrado que los iHDAC Tricostatina A (TSA), valproato de sodio (VPA) y butirato de sodio (NaB) inhibieron la producción de IFN-γ y la actividad citotóxica de células NK humanas. Aunque las drogas indujeron apoptosis en una fracción de las células NK, la marcada inhibición de sus funciones efectoras también se debió a la inhibición de la translocación nuclear de NF-κB y a una modulación negativa en la expresión de receptores activadores (NKG2D, NKp44 y NKp46), receptores de citoquinas (IL-12Rβ1, IL-15Rβ, IL-2Rγ e IL-18R) y de la subunidad α del receptor de IL-2 de alta afinidad (CD25). Además, demostramos que esta modulación negativa de NKG2D, NKp46 y CD25 fue funcionalmente relevante. Estos resultados fueron validados in vivo con células NK de ratones tratados con TSA, las que mostraron una menor expresión de los receptores NK1.1, NKG2D y NKp46, y una menor producción de IFN‐γ en respuesta a la estimulación ex vivo con citoquinas. Asimismo, comenzamos un estudio con muestras de sangre de pacientes epilépticos tratados con VPA ya que las células NK de estos pacientes se encuentran expuestas sólo a los efectos de la droga. Observamos un menor porcentaje de células NK en células mononucleares de los pacientes, las que exhibieron una menor expresión de receptores activadores, una menor producción de IFN-γ y una menor capacidad de degranulación. Estos resultados indican que estas drogas poseen efectos supresores sobre células NK (comprometidas en la inmunovigilancia contra tumores) y contribuyen al diseño de nuevos enfoques para el desarrollo de drogas terapéuticas que no comprometan la respuesta inmune anti-tumoral.