Cicloadiciones 1,3-dipolares a enonas de azúcares : síntesis de polihidroxialquilpirrolidinas y evaluación como inhibidores de una glicosidasa - Oliveira Udry, Guillermo (2016)
Las pirrolidinas polihidroxiladas desarrollan diversas actividades biológicas y farmacéuticas, por lo cual son un objetivo frecuente de síntesis. Estos compuestos actúan generalmente como inhibidores de glicosidasas y de glicosiltransferasas, por lo cual es factible su uso para el tratamiento de numerosas enfermedades (diabetes, infecciones virales y bacterianas, trastornos de almacenamiento lisosomal, cáncer, etc.). Las pirrolidinas polihidroxiladas con un sustituyente aromático unido al carbono adyacente al nitrógeno del anillo son particularmente atractivas por ser biológicamente activas y por tratarse de una clase poco común de alcaloides, algunos encontrados en la naturaleza, pero más de origen sintético. Estas clases de compuestos son también potencialmente útiles como auxiliares o ligandos quirales y como órgano-catalizadores. Por las razones enunciadas precedentemente se planteó como objetivo de esta Tesis el desarrollo de metodologías de síntesis para obtener anillos pirrolidínicos tetrasustituidos enantioméricamente puros. Para ello se propuso emplear reacciones de cicloadición 1,3-dipolar, utilizando como dipolarófilos quirales a enonas derivadas de azúcares (D-xilosa y L-arabinosa) y como dipolos a iluros de azometino, derivados de aminoácidos (glicina, alanina y fenilalanina). Así, se logró preparar familias enantioméricas de cicloaductos ópticamente puros y con diferentes estereoquímicas en el núcleo pirrolidínico, que dependían de las condiciones de reacción empleadas. Estas reacciones resultaron altamente regio y estereo-selectivas, siendo los aductos endo los productos mayoritarios. El estereocentro de la enona de partida ejercía el control diastereofacial. Los productos se identificaron y caracterizaron haciendo uso de diversas técnicas espectroscópicas (principalmente RMN 1D y 2D) y cristalografía de rayos X. También se estudió la isomerización de los cicloaductos mayoritarios para obtener configuraciones novedosas, no accesibles por medio de la cicloadición. Los cicloaductos obtenidos, de estructura básica de octahidropirano[4,3-c]pirrol, se sometieron a una secuencia de transformaciones químicas aplicadas al anillo oxigenado, para dar polihidroxialquilpirrolidinas con un grupo arilo en el carbono adyacente al nitrógeno. La secuencia optimizada de reacciones consistía en la reducción de carbonilo, hidrólisis de la aglicona y reducción global final para dar las pirrolidinas con buenos rendimientos. Algunos compuestos seleccionados se evaluaron como inhibidores de una enzima modelo, la -D-galactofuranosidasa de Penicillium fellutanum.