Estudios de glicosidación 1, 2-cis con donores conformacionalmente restringidos 3,5-O-di-ter-butilsililén-D-galactofuranósidos

• Autores: Tilve, Mariano Javier
• Año de publicación: 2012
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Gallo, Carola
• Materia: D-GALACTOFURANOSA; GLICOSIDACION; 1,2-CIS; TIOGLICÓSIDO; TRICLOROACETIMIDATO; OLIGOSACARIDOS; GRUPOS PROTECTORES; EFECTOS DE SOLVENTE; D-GALACTOFURANOSE; GLYCOSYLATION; 1,2-CIS; THIOGLYCOSIDE; TRICHLOROACETIMIDATE; OLIGOSACCARIDE; PROTECTING GROUPS; SOLVENT EFFECTS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La presencia de unidades galactofuranosa en configuración α 1,2-cis en ciertosmicroorganismos patógenos ha motivado la búsqueda de métodos de construcción deestos enlaces glicosídicos. La síntesis de oligosacáridos naturales que contengan estetipo de unión contribuiría con los estudios de biosíntesis. Dado que la Galf no seencuentra en mamíferos, su metabolismo es considerado blanco de quimioterapia. Sinembargo, la flexibilidad del anillo furanósico y el menor efecto anomérico presente encomparación con la forma piranosa confieren una mayor dificultad para la construcciónde estos enlaces. Uno de los mayores problemas dentro de la síntesis aplicada ahidratos de carbono, es la generación diastereoselectiva de enlaces glicosídicos 1,2-cis. Este trabajo de tesis se ha enfocado en la síntesis de α-D-galactofuranósidos, dirigiendola formación del enlace anomérico a través del control de la conformación del donormediante un grupo 3,5-O-di-ter-butilsililén. Se sintetizó el donor conformacionalmenterestringido tricloroacetimidato de O-(6-O-acetil-2-O-bencil-3,5-O-(di-ter-butilsilandiil)-α,β-D-galactofuranosilo) y se realizó un estudio de glicosidación utilizando aceptoresprecursores de unidades presentes en microorganismos patógenos. La mejoresdiastereoselectividades α se obtuvieron a -78 ºC utilizando éter etílico como solvente. Con el fin de aumentar las diastereoselectividades obtenidas, se evaluó el método deltioglicósido por síntesis de p-tolil 6-O-acetil-2-O-bencil-3,5-O-(di-ter-butilsilandiil)-1-tio-β-D-galactofuranósido. Se obtuvieron selectividades mayores que por el método detricloroacetimidato, permitiendo, por ejemplo, la síntesis completamente estereoselectivadel precursor α-D-Galf-(1→6)-D-Manp presente en Paracoccidioides brasiliensis. Los donores de tioglicósido son ampliamente utilizados en la síntesis deoligosacáridos, aunque existen pocos ejemplos de su aplicación a la síntesis degalactofuranósidos. Esto puede deberse al desafío que presenta la funcionalización deeste tipo de derivados. Se desarrolló una metodología para apertura regioseleselectivadel grupo protector bidentado 3,5-O-di-ter-butilsililén; permitiendo así diferenciar lasposiciones O-3 y O-5 de la unidad de tiogalactofuranósido. Esta metodología, enconjunto con la preactivación del tioglicósido, permitió el desarrollo de una nuevaestrategia iterativa que fue aplicada a la síntesis de di- y trisacáridos precursores delgalactofuranano constituyente de Aspergillus fumigatus. Palabras claves: D-galactofuranosa; glicosidación; 1,2-cis; tioglicósido;tricloroacetimidato, oligosacáridos, grupos protectores, efectos de solvente.
The presence of Galf units in 1,2-cis α-configuration in some pathogenicmicroorganisms has encouraged the development of methods for the construction of thisglycosidic linkage. The synthesis of natural oligosaccharides containing α-Galf unitswould contribute to the research on its biosynthesis. Galf is absent in mammals, thus itsmetabolism is considered as a chemotherapeutic target. However, the flexibility of thefuranosic ring and the low anomeric effect compared to pyranoses increases the difficultyfor the construction of this linkage. One of the most challenging problems inoligosaccharide synthesis is the stereoselective formation of 1,2-cis linkages. In thisthesis, we have focused on the synthesis of α-D-galactofuranosides directed byconformational control of the glycosyl donor exerted by a 3,5-O-di-tert-butylsilyleneprotecting group. The conformationally restricted donor O-(6-O-acetyl-2-O-benzyl-3,5-O-(di-tert-butylsilanediil)-α,β-D-galactofuranosyl) trichloroacetimidate was synthesized andglycosylation reactions were performed with several acceptors, most of them precursorsof units present in pathogenic microorganisms. The highest α-selectivities were obtainedwhen reactions were performed at -78 °C in diethyleter as solvent. With the aim ofimproving the α-selectivities obtained, the thioglycoside method was evaluated. p-Tolyl 6-O-acetyl-2-O-benzyl-3,5-O-(di-tert-butylsilanediil)-1-thio-β-D-galactofuranoside wassynthesized. Higher selectivities was obtained with this method in comparison withtrichloroacetimidate allowing, for example, the completely stereoselective synthesis ofthe precursor of α-D-Galf-(1→6)-D-Manp present in Paracoccidioides brasiliensis. Tha thioglycoside donors are widely used in oligosaccaride synthesis, howeveronly few examples are described for Galf-containing oligosaccarides. This fact could bedue to the challenge of protecting the thiofuranoside ring properly. In this thesis, aprotocol for regioselective opening of the 3,5-O-di-tert-butylsilylene group has beendeveloped, allowing the distinction between the O-5 and O-3 positions of athiogalactofuranoside. This protocol, together with the preactivation of the thioglycosides,allowed the development of a new iterative strategy used to obtain di- and trisaccharidesprecursors of the Aspergillus fumigatus β(1→5)galactofuranan. KEYWORDS: D-galactofuranose; glycosylation; 1,2-cis; thioglycoside;trichloroacetimidate; oligosaccaride; protecting groups; solvent effects.
Fil: Tilve, Mariano Javier. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.