Inhibidores de ciclo celular y terapia endócrina en carcinomas mamarios con distinta proporción de isoformas de receptores de progesterona - Pataccini, Gabriela (2023)
Aproximadamente el 70% de los carcinomas mamarios (CaM) expresan receptores de estrógeno (ER) y de progesterona (PR) y se tratan con terapia endócrina sola o en combinación con, por ejemplo, inhibidores de ciclo celular (iCDK4/6). Sin embargo, un alto porcentaje recae, por lo que es importante desarrollar nuevos agentes terapéuticos y mejorar los criterios para elegir a las pacientes que pueden responder a las distintas terapias. En el laboratorio hemos demostrado que los antiprogestágenos inhiben el crecimiento de tumores de CaM que expresan mayores niveles de isoforma A de PR (PRA) que de PRB, denominados PRA-H. Postulamos que la administración conjunta de iCDK4/6 (palbociclib, PALBO) y antiprogestágenos (mifepristona, MFP) es beneficiosa para el tratamiento de tumores luminales PRA-H. En este trabajo de tesis nos propusimos: a) Desarrollar un Biobanco de PDX de CaM humano para contar con modelos fidedignos de la enfermedad y que estén disponibles para la comunidad científica, b) Estudiar el efecto de la combinación de MFP y PALBO en el crecimiento tumoral de distintos modelos de CaM, c) Investigar el mecanismo molecular asociado al efecto terapéutico del tratamiento combinado haciendo foco en la regulación del eje RB-E2F. En este trabajo de tesis se estableció un total de 8 PDX de CaM: 2 luminales, 1 HER2+ y 5 triples negativos. Los PDX mantuvieron la expresión de marcadores con respecto al tumor parental. Se realizó una secuenciación para caracterizar el exoma de los PDX. Se evaluó in vivo y ex vivo la respuesta a distintas drogas elegidas según el subtipo tumoral de cada PDX. En particular, se evaluó in vivo la sensibilidad a PALBO y a MFP en el PDX luminal ER+ PRA-H, donde los tratamientos simples inhibieron el crecimiento tumoral. En modelos experimentales murinos sensibles a MFP y a PALBO, se demostró un efecto terapéutico beneficioso al combinar ambos fármacos. En células T47D y sus variantes T47D-YA e -YB, que expresan solo PRA o PRB respectivamente, se demostró que las 3 variantes son sensibles a PALBO, pero la combinatoria con MFP fue eficiente solo en las células que expresan PRA. El efecto inhibitorio de la proliferación celular estuvo asociado a una disminución de los niveles de pRB y de E2F1. Por último, realizamos ensayos de inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) en las células T47D-YA. Observamos que el tratamiento con MFP aumenta el reclutamiento de PRA sobre regiones regulatorias del gen E2F1, demostrando una regulación directa del antiprogestágeno sobre dicho gen. Los resultados presentados en este trabajo de tesis muestran que MFP disminuye los niveles de fosforilación de RB y la expresión de E2F1 en modelos de CaM que expresan altos niveles de PRA, existiendo una convergencia a este nivel con los iCDK4/6. Esto sugiere la posibilidad de utilizar combinaciones de ambos compuestos a bajas dosis para tratar pacientes con tumores PRA>PRB, con el fin de disminuir los efectos secundarios de los iCDK4/6.