Síntesis de 6-tia, aziridino y sulfamido pregnanos análogos de esteroides neuroactivos - Durán, Fernando Javier (2005)
n esta tesis se describe la síntesis de análogos de esteroides neuroactivos por dos vías: i) adición de nitreno a dobles enlaces en C-2/C-3 y C-5/C-6 a partir de un sulfamato en posición 19, ii) síntesis estereoselectiva de 5αH-6tiapregnanos. Se desarrollo la metodología de aziridinación intramolecular, a partir de sulfamatos olefínicos, derivados de alcoholes primarios y secundarios, posteriormente se los sometió condiciones de aziridinación intramolecular en presencia de iodosilbenceno y catálisis de complejos de Cu(II) para la obtención de aziridinas bicíclicas fusionadas. Se realizaron aperturas de las aziridinas con nucleófilos nitrogenados, oxigenados y azufrados, la apertura en todos los casos fue en el carbono más sustituido. Se realizó la segunda sustitución sobre el carbono que contenía al oxígeno mediante activación del nitrógeno del sulfamidato. Se aplicó la metodología en esteroides utilizando como primer sustrato 3β-acetiloxi-19- hidroxi-5-pregnen-20-ona, se sintetizó 3β-acetiloxi-5β,6β-iminopregnan-20-ona N,19- sultona y se realizaron aperturas de la aziridina con fluoruro, cianuro y acetato, observándose la apertura en C-5. En el caso del acetato a altas temperaturas se observó regioselectividad inversa en C-6 debido a la migración del acetato. A partir del 5β,6β- aziridinoesteroide se sintetizó el análogo de neuroesteroide 3α-hidroxi-5β,6β- iminopregnan-20-ona N,19-sultona. Se utilizó también la metodología en 19-hidroxi-2- pregnen-20-ona y se sintetizó el 2β,3β-iminopregnan-20-ona N,19-sultona, a partir del mismo se prepararon los derivados 3α-hidroxi-S,S-dioxo-19,2-(epoxitioimino)-pregnan-20- ona, N,bencil-3α-hidroxi-S,S-dioxo-19,2-(epoxitioimino)-pregnan-20-ona y 3α-fluoro-S,S- dioxo-19,2-(epoxitioimino)-pregnan-20-ona. Para la síntesis de 6-tiapregnanos se partió de la sustitución nucleofílica de un 7-yodo-5,6-seco-6-norpregnano funcionalizado en C- 19, que se obtiene por ruptura de un 5,6-diol esteroidal con HgO y yodo en presencia de luz. El esteroide anterior se sustituyó con tioacetato y luego se hidrolizó. El hemitiocetal resultante se redujo regioselectivamente por la cara α con trietilsilano, luego mediante la reacción de Mitsunobu se epimerizó a 3α y posteriormente fue convertido en 10-metilo mediante la reacción de Barton-McCombie. Por hidrólisis del benzoato se obtuvo 3α- hidroxi-6-tia-5α-pregnan-20-ona y por oxidación con oxone el sulfóxido y la sulfona.