Rol del óxido nítrico en la progresión del cáncer de vejiga - Belgorosky, Denise (2016)
El óxido nítrico (NO) es un radical libre altamente reactivo, que puede actuar comomensajero intracelular e influir en el desarrollo tumoral. Resultados de nuestro grupo deinvestigación indican que la expresión de la enzima óxido nítrico (NO) sintasa inducible (iNOS) en tumores vesicales humanos es un factor de mal pronóstico que se asocia conrecurrencias más tempranas y con un mayor grado histológico. Teniendo en cuenta que iNOS no se expresa en el urotelio vesical de individuossanos, y que es una entidad clave del proceso inflamatorio, característico del cáncer devejiga (CaV), surgió la hipótesis de que la inhibición de esta enzima puede ser un blancoterapéutico para pacientes cuyos tumores expresen iNOS. Para analizar esta hipótesis comenzamos estudiando el rol del NO comoconsecuencia de la expresión de iNOS, en la progresión del CaV. Para ello utilizamos unmodelo murino de CaV que imita muy bien la patología en humanos. Cuando las líneascelulares MB49 y MB49-I son inoculadas en la vejiga de ratones singeneicos generantumores no invasores del musculo (NMI) y tumores invasores del músculo detrusor (MI),respectivamente. La línea invasora MB49-I, expresa altos niveles de iNOS, y enconsecuencia mayores niveles de NO, comparado con la línea MB49. Asimismo, poseeincrementados varios pasos del proceso de invasión y metástasis como es su capacidadde migración e invasión, la actividad de enzimas proteolíticas, y la capacidad de generarmetástasis pulmonares. Detectamos que el NO es un factor de sobrevida para células de CaV, queexpresan iNOS y que al inhibirlo, se reduce la activación de vías de proliferación comola vía de las MAPK, y parámetros de progresión tumoral como la producción de enzimasproteolíticas, migración, angiogénesis y el crecimiento metástatico en pulmón. Analizamos, por otra parte las consecuencias de la inhibición de iNOS en elcrecimiento tumoral empleando tres estrategias. La primera fue evaluar la actividad de L-NAME (inhibidor farmacológico pan NOS) de manera sistémica en ratones portadoresde tumores de vejiga creciendo en el subcutáneo o en la vejiga de ratones singeneicos. La segunda, fue también una inhibición farmacológica, utilizando el inhibidor específicode iNOS 1400w, en forma local, y la tercera aproximación involucró el silenciamientogenético de la enzima iNOS en la línea invasora. Las tres estrategias mostraronresultados similares demostrando que tanto L-NAME sistémico, como 1400w local y laablación genética reducen significativamente el crecimiento tumoral de células queexpresan iNOS. Asimismo, hemos demostrado que los niveles urinarios de NO, determinadoscomo nitrito, son un marcador de seguimiento en tumores de vejiga, y que la disminuciónde dichos niveles está asociado a una respuesta a tratamiento. Es así que proponemos que la inhibición de la actividad iNOS sería una terapiapromisoria para pacientes cuyos tumores expresen la enzima.