Mecanismos intracelulares involucrados en la liberación de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) en distintas condiciones fisiopatológicas

• Autores: Fernández Solari, José Javier
• Año de publicación: 2006
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rettori, Valeria
• Materia: LHRH; HIPOTALAMO; ENDOCANNBINOIDES; LPS; ETANOL
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El objetivo general del presente trabajo de tesis fue determinar los mecanismos involucrados en la liberación de LHRH en condiciones normales y fisiopatológicas. En primer lugar se estudió la interacción entre los distintos mensajeros inter e intraneuronales involucrados en la liberación del neuropéptido en extractos de hipotálamo medio basal (HMB) incubados in vitro, así como los mecanismos desencadenados por LHRH sobre su propia liberación. Distintas concentraciones de LHRH dentro del rango fisiológico pusieron en marcha diferentes vías de transducción de señales que conducen a la inhibición de la liberación de la neurohormona, incluyendo incrementos en la liberación de GABA o inhibición en la liberación de glutamato. En segundo término, se estudió la presencia del sistema endocannabinoide en el hipotálamo y su potencial función moduladora de la liberación de LHRH. Los estudios inmunohistoquímicos mostraron una distribución dispersa de los CB1 en el área preóptica hipotalámica donde se encuentran las neuronas de LHRH. Además, se demostró el efecto inhibitorio de la AEA sobre la liberación de LHRH en extractos de HMB incubados in vitro. El efecto inhibitorio fue prevenido por el antagonista selectivo de receptores CB1, el AM251, confirmando que tal efecto es mediado por los receptores centrales del sistema endocannabinnoide. Adicionalmente, se demostró el papel del GABA como mediador de los efectos inhibitorios de AEA sobre la liberación de LHRH. Se ha descrito que la liberación de LHRH se encuentra disminuida en distintas condiciones patológicas como las que tienen lugar durante la exposición al LPS, al etanol y a los cannabinoides. Por lo tanto, el objetivo final de la presente tesis fue estudiar si la inhibición de la liberación de LHRH producida en respuesta al etanol y al LPS involucra la activación del sistema endocannabinoide. Nuestros resultados indicaron que el sistema endocannabinoide hipotalámico es activado por el etanol y por los agentes inflamatorios, LPS y TNFα, conduciendo a la inhibición de la liberación de LHRH.
The aim of the present thesis was to determine the mechanisms involved in LHRH release in normal and pathophysiological conditions. First, we studied the interaction between the intra and inter-neuronal messengers involved in LHRH release from medial basal hypothalamic extracts (MBH) incubated in vitro, and also the mechanism triggered by LHRH on its own release. Different concentration of LHRH within physiological range turned on different signal transduction pathways that led to the inhibition of LHRH release involving augmentation in GABA release or inhibition in glutamate release. On the other hand, we studied the presence of the endocannabinoid system in the hypothalamus and its potential modulatory role on LHRH release. Immunohistochemical studies showed a scattered distribution of CB1 receptors in the preoptic hypothalamic area where LHRH neurons are localized. Also, we demonstrated the inhibitory effect of AEA on LHRH release from MBH incubated in vitro. The inhibitory effect was prevented by the selective CB1 antagonist, AM251, confirming that such effect is mediated, by the endocannabinoid system. Additionally, we demonstrated the modulatory role of GABA as a mediator of the inhibitory effect of AEA on LHRH release. It was reported that in different patohlogical conditions, such as during LPS-induced endotoxemia or high levels of ethanol or cannabinoid consumption, LHRH release is diminished. Therefore, the last objective of the present thesis was to study the potential modulatory role of the endocannabinoid system in response to LPS and to ethanol. Our results indicated that the hypothalamic endocannabinoid system is activated by inflammatory agents and by ethanol, leading to the inhibition of LHRH release.
Fil: Fernández Solari, José Javier. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.