La autofagia regula la diferenciación de las células de la sangre de Drosophila mediante el control de los niveles de Notch

• Autores: Rodríguez, Felipe
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Wappner, Pablo; Katz, Maximiliano Javier
• Materia: PROGENITORES HEMATOPOYETICOS; VIA NOTCH; AUTOFAGIA; VIA ENDOCITICA; DROSOPHILA; HEMATOPOIETIC PROGENITORS; NOTCH PATHWAY; AUTOPHAGY; ENDOCYTIC PATHWAY
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La hematopoyesis en Drosophila ocurre en la glándula linfática, donde células progenitoras hematopoyéticas dan lugar a dos tipos celulares posibles: los plasmatocitos, análogos a los macrófagos en mamíferos, o células cristal, cuyas funciones se asemejan a la de los megacariocitos. La activación de la vía Notch en células progenitoras hematopoyéticas induce su diferenciación a células cristal, mientras que reprime el destino plasmatocito. En esta tesis hemos investigado el rol que cumple la autofagia en la hematopoyesis de Drosophila. Observamos que las células progenitoras de la glándula linfática presentan niveles basales de autofagia elevados, y que una reducción de la actividad autofágica en estas células resulta en una mayor diferenciación de células cristal, debida a la acumulación de la proteína Notch. Encontramos que la activación de Notch durante la hematopoyesis depende de su tráfico a través de la vía endocítica, la cual a su vez interactúa con la vía autofágica: mientras que la endocitosis y el tráfico a través de endosomas es esencial para la activación de Notch, los autofagosomas son necesarios para su degradación lisosomal. Bajos niveles de autofagia inhiben la formación de anfisomas que contienen a Notch, siendo éstos necesarios para direccionar a Notch hacia su degradación lisosomal. Una reducción en la degradación de Notch cambia el balance hacia una mayor activación de Notch en la membrana de los endosomas, aumentando así la diferenciación de células cristal. Nuestro trabajo define un nuevo mecanismo de control de la diferenciación de las células de la sangre en el que la autofagia juega un papel central.
Drosophila larval hematopoiesis takes place at the lymph gland, where blood cell progenitors differentiate into two possible cell types: plasmatocytes, analogous to mammalian macrophages, or crystal cells that share features with mammalian megakaryocytes. Activation of the Notch pathway in blood cell progenitors induces crystal cell differentiation and represses the plasmatocyte fate, being the latter the default differentiation program. In this work, we have investigated the role of autophagy in Drosophila hematopoiesis. We found that blood cell progenitors show elevated levels of basal autophagy and that autophagy inhibition in this cell type results in augmented crystal cell differentiation due to accumulation of high levels of Notch protein. Notch activation during hematopoiesis depends on the endocytic pathway, which crosstalks with autophagy: while endocytosis and endosomal maturation are essential for Notch activation, autophagosomes are required for Notch lysosomal degradation. Low levels of autophagosome biogenesis prevent the formation of Notch-containing amphisomes, being the latter necessary for Notch lysosomal destruction. Reduction of Notch lysosomal degradation shifts the balance towards Notch activation at late endosomal membranes, thereby enhancing differentiation of crystal cells. Our work defines a novel mechanism of regulation of immune cell differentiation in response to autophagy levels.
Fil: Rodríguez, Felipe. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.