Participación del factor de necrosis tumoral alfa en la proliferación de carcinomas mamarios

• Autores: Rivas, Martín Alfredo
• Año de publicación: 2010
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Schillaci, Roxana
• Materia: FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNF ALFA); TNFRI/TNFR2; ERB B-2; CANCER DE MAMA; NF-KB; C-SRC; ETANERCEPT; TRASTUZUMAB; TUMOR NECROSIS FACTOR ALPHA (TNF ALFA); TNFR1/TNFR2; ERB B-2; BREAST CANCER; NF-KB; C-SRC; ETANERCEPT; TRASTUZUMAB
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es una citoquina pro-inflamatoria implicada en promover el crecimiento de ciertos tipos de cánceres. En el presente trabajo de Tesis se exploraron los caminos de señalización intracelulares que llevan al crecimiento de las células de cáncer de mama inducido por TNFα y su interacción con el receptor tirosina quinasa tipo I, ErbB-2. Nuestros resultados indicaron que el TNFα, actuando a través del receptor de TNFα tipo 1 (TNFR1), indujo la activación de las quinasas activadas por mitógenos p42 y p44 (p42/p44 MAPK), la quinasa del amino terminal de c-jun (JNK) y la fosfatidilinositol 3-fosfato quinasa / Akt (PI3-K/Akt), la activación del factor de transcripción Factor Nuclear κB (NF-κB) y la proliferación celular. También comprobamos que la administración de TNFα in vivo indujo el crecimiento del tumor C4HD en ratones Balb/c y que el tratamiento con un inhibidor selectivo de NF-κB, Bay 11-7082, resultó en la regresión parcial de dicho tumor de mama. Asimismo, el Bay 11-7082 bloqueó la capacidad del TNFα de inducir el aumento de la proteína promotora del ciclo celular ciclina D1 y de la proteína antiapoptótica Bcl-XL. Un importante hallazgo fue demostrar que el TNFα indujo la transactivación de ErbB-2 en células de cáncer de mama que sobreexpresan ErbB-2. En estas células, el TNFα activa a la tirosina quinasa c-Src, promueve la fosforilación de ErbB-2 en el residuo Tyr877, y favorece la formación del heterodímero ErbB-2/ErbB-3. Este último proceso lleva a la fosforilación de Akt, a la activación del factor de transcripción NF-κB, y al aumento en la expresión de ciclina D1. La presencia del inhibidor de ErbB-2, AG825, o de ARN cortos de interferencia (siRNA) contra ErbB-2, pero no la del anticuerpo monoclonal humanizado trastuzumab (HerceptinMR) abolió la fosforilación de ErbB-2, la activación de NF-κB y la proliferación inducidas por TNFα. Nuestro trabajo revela que el TNFα es capaz de transactivar a ErbB-2 y utilizarlo como un intermediario en la generación de señales mitogénicas. Dado que el TNFα se encuentra presente en un alto porcentaje de cánceres de mama, nuestros hallazgos tendrían una gran importancia en la comprensión de la biología de tumores de mama que sobreexpresan ErbB-2 como así también en la elección del tratamiento al cual los pacientes son sometidos.
Tumor necrosis factor alpha (TNFα) is a pro-inflammatory cytokine that promotes the growth of certain cancer types. In the present Thesis we explored signaling pathways involved in TNFα-induced breast cancer growth and its interaction with the tyrosine kinase receptor I, ErbB-2. Our results indicate that TNFα, acting through TNFR1, induces activation of p42/p44 MAPK, JNK and PI3-K/Akt, NF-κB activation and cell proliferation. TNFα, when administered in vivo, induced C4HD tumor growth on Balb/c mice and treatment with a specific inhibitor of NF-κB, Bay 11-7082, induced a partial regression of said breast tumor. Bay 11-7082 blocked TNFα ability of inducing the cell cycle promoter protein cyclin D1 and the antiapoptotic protein Bcl-XL. In addition we showed that TNFα induces ErbB-2 transactivation on breast cancer cells with ErbB-2 overexpression. We found that TNFα activates the tyrosine kinase c-Src, promotes ErbB-2 phosphorylation on Tyr877, and favors heterodimer formation between ErbB-2 and ErbB-3. This last event leads to Akt phosphorylation, NF-kB activation and to the increase in cyclin D1 protein expression. The presence of AG825, an ErbB-2 inhibitor, or small interference RNA (siRNA) to ErbB-2, but not the humanized monoclonal antibody trastuzumab (HerceptinTM) abolished ErbB-2 phosphorylation, NF-κB activation and TNFα-induced proliferation. Our findings reveal that TNFα is able to transactivate ErbB-2 and using it as an obligatory downstream signaling molecule in the generation of mitogenic signals. Given the fact that TNFα is present in a high percentage of invasive breast cancers, our work would be of importance for the understanding of breast cancer which overexpresses ErbB-2 and also for choosing the most appropriate treatment for patients.
Fil: Rivas, Martín Alfredo. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.