Análisis de redes complejas en sistemas biomoleculares

• Autores: Berenstein, Ariel José
• Año de publicación: 2014
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Chernomoretz, Ariel
• Materia: REDES COMPLEJAS; REDES DE INTERACCION DE PROTEINAS; REDES MULTICAPA; REPOSICIONAMIENTO DE FARMACOS; ENFERMEDADES TROPICALES; COMPLEX NETWORKS; PROTEIN INTERACTION NETWORKS; MULTILAYER NETWORKS; DRUG REPOSITIONING; TROPICAL DISEASES
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Dentro de una célula coexisten diferentes tipos de biomoléculas que participan en intrincadas redesde interacciones físicas y bioquímicas. Las mismas facilitan la supervivencia de la célula y hacen deella un sistema extremadamente complejo. La descripción de estas interacciones bajo la perspectiva deredes complejas ofrece la posibilidad de estudiar propiedades colectivas emergentes, detectar patronesde organización y proveer una visión global de la célula como sistema. Estas redes presentan estructuramodular no trivial. Numerosos trabajos han puesto esfuerzos en correlacionar esta estructura modular congrupos de biomoléculas que llevan a cabo funciones biológicas específicas. No obstante, un problema deese enfoque es el hecho de que la estructura modular observada en una red depende de la escala adoptadaasí como de los algoritmos de agrupamiento utilizados. Esta tesis hace especial énfasis en comprender cómo distintos algoritmos de agrupamiento y sus nivelesde resolución implícitos pueden afectar a los análisis biológicos subsecuentes. Se consideró una redde interacción de proteínas, y distintos conjuntos de proteínas involucradas en procesos de envejecimientocelular y vías de se˜nalización. Se emplearon dos algoritmos de agrupamiento ampliamente reconocidos,uno basado en teoría de información y otro en optimización de la modularidad de la red. Mientras que elprimer tipo es capaz de detectar estructuras topológicas libres de escala característica, el segundo tienelímite de resolución bien definido. Los resultados obtenidos sugieren que si bien ambos algoritmos obtienenparticiones de similar modularidad, las mismas difieren significativamente en el nivel de congruenciabiológica, el grado de granularidad de las descripciones modulares y en la capacidad para detectar asociacionesestadísticamente significativas entre los conjuntos de proteínas considerados y los respectivos rolescartográficos de la red. Por otro lado se abordó el problema de reposicionamiento de fármacos en el contexto de enfermedadestropicales desatendidas. Para ello, se construyó y caracterizó una red multicapa compuesta porfármacos, proteínas de múltiples especies y diversos tipos de relaciones estructurales, químicas, metabólicasy de bioactividad. Empleando técnicas de priorización en redes complejas se abordaron dos problemasbiológicos de interés. Por un lado la priorización de potenciales blancos de droga en un organismopatógeno de interés. Por otro lado la búsqueda de blancos de drogas con actividad probada sobre un organismo,pero cuyos mecanismos y blancos de acción permanecen desconocidos. Los resultados fueron validados computacionalmente y discutidos desde un punto de vista biológicoen base a bibliografía reciente. En suma los resultados indican que el enfoque adoptado resulta de granutilidad para guiar experimentos que busquen entender los mecanismos de acción de drogas que aún permanecendesconocidos.
Inside a cell different types of biomolecules coexist, which are involved in intricate networks ofphysical and biochemical interactions. They facilitate the cell survival and make it an extremely complexsystem. The description of these interactions from complex network perspective allows to study emergingcollective properties, to detect organization patterns and provides an overview of the cell as a system. These networks have nontrivial modular structure. Several works have concentrated on correlating thismodular structure with groups of biomolecules that carry out specific biological functions. However, aconcerning issue of this approach is that observed modular structure in a network depends on the adoptedscale as well as the clustering algorithms used. This thesis is focused on understanding how different clustering algorithms and their implicit resolutionlevels may affect subsequent biological analysis. To this end, a protein-protein interaction networkwas considered and examined several protein sets related to cell aging and signaling pathways. Two clusteringalgorithms widely recognized were considered, one based on information theory and other basedon network modularity optimization. While the first one is capable of scale-free recognition of topologicalstructure, the second one has a well-defined resolution limit. The results suggest that although both algorithmsresult in partitions of similar modularity, they differ significantly on its biological congruence, thegranularity of modular descriptions and its ability to detect statistically significant associations betweenconsidered protein sets and network cartographic roles. On the other hand the problem of drug repositioning is addressed in context of neglected tropicaldiseases. To achieve this, a multilayer network consisting of chemical compounds, proteins from multiplespecies and several classes of structural, chemical, and metabolic relationships as well as bioactivities betweenthem was constructed and characterized. Taking advantage of prioritization techniques in complexnetworks, two interesting biological issues were addressed. Firstly, the prioritization of putative drugtargetsin a given pathogenic species was tackled. Secondly, protein targets were looked for on testedactive compounds whose mechanisms of action and targets remained unknown. The results were validated computationally and discussed from a biological point of view taking intoaccount recent literature. In summary, the results suggest that the approach is useful for guiding experimentsthat seek to understand drugs mechanisms of action that are still unknown.
Fil: Berenstein, Ariel José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.