Participación del factor de necrosis tumoral alfa en la progresión, metástasis y resistencia a terapias en cáncer de mama HER2 positivo - Bruni, Sofía (2024)
El cáncer de mama HER2 positivo (HER2+) se identifica mediante la amplificación/sobreexpresión del oncogén ERBB2. Los tumores HER2+ comprenden aproximadamente el 13-20% de los cánceres de mama y reciben como terapia de primera línea trastuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-HER2, en régimen adyuvante y neoadyuvante tanto en enfermedad temprana como metastásica. La respuesta inmune tiene gran relevancia en la eficacia terapéutica, ya que el trastuzumab desencadena una respuesta inmune innata que induce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) por parte de las células NK y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) por macrófagos. Una de las características pronósticas que indican el éxito potencial del tratamiento con trastuzumab es la presencia de linfocitos estromales infiltrantes de tumores (TILs). A pesar de esto, el tratamiento con trastuzumab no es efectivo entre un 20-40% de los pacientes debido a fenómenos de resistencia. Previamente, hemos demostrado que el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) promueve la expresión de una glicoproteína de membrana denominada mucina 4 (MUC4), que con sus importantes patrones de glicosilación enmascara el epítope de unión del trastuzumab en la molécula del HER2, lo que dificulta su unión y sus efectos terapéuticos. En este trabajo, nos propusimos estudiar la participación del TNFα en la progresión y metástasis del cáncer de mama HER2+, así como también su contribución a la resistencia a terapias anti-HER2 a través de la inducción en la expresión de MUC4. Asimismo, estudiamos el rol de la expresión de MUC4 en impedir la actividad antitumoral de terapias basadas en trastuzumab, y su participación en la evasión inmune. Utilizando INB03, una proteína que actúa como dominante negativo (DN) específico para el sTNFα, comprobamos que este pudo inducir la regulación negativa de la expresión de MUC4 y la sensibilización de tumores resistentes de novo al trastuzumab. Asimismo, la administración de DN en combinación con trastuzumab remodeló el microambiente tumoral inmunosupresor, desencadenando una respuesta inmune innata caracterizada por la polarización de macrófagos al subtipo antitumoral M1-like y la activación y degranulación de las células NK. El silenciamiento de MUC4 nos permitió comprobar que existe una colaboración NK-Macrófagos M1-like que guía la respuesta inmune antitumoral, y que esta glicoproteína dificulta la ADCP y el infiltrado de TILs al microambiente tumoral. Además, comprobamos que el bloqueo de sTNFα permite disminuir hasta 4 veces la dosis del anticuerpo anti-HER2 conjugado a droga trastuzumab-deruxtecan (T-DXd). Además, supera la resistencia a TKIs anti-HER2 como lapatinib y tucatinib, y en el caso de este último, disminuye el riesgo de metástasis en pulmón y cerebro de tumores de cáncer de mama HER2+ metastásicos. Los hallazgos presentados en esta tesis resultan una prueba de concepto para proponer adicionar agentes bloqueantes del sTNFα al tratamiento con trastuzumab para pacientes con cáncer de mama HER2+MUC4+, para superar la resistencia dichas terapias o incluso evitarla. Además, estos resultados sugieren que el DN es efectivo en combinación con drogas anti-HER2 utilizadas en enfermedad avanzada, como T-DXd, lapatinib o tucatinib, para disminuir la dosis efectiva, y el riesgo de metástasis, respectivamente.