Tiooligosacáridos : nuevos métodos de síntesis; estudios conformacionales y evaluación como inhibidores de glicosidasas - Manzano, Verónica Elena (2011)
Los hidratos de carbono participan en eventos de reconocimiento que inician la respuesta inmunológica a infecciones bacterianas o virales y en procesos relacionados con la inflamación y metástasis. Nuevos glicomiméticos, que son útiles para investigar dichos procesos, se sintetizan comúnmente por reemplazo en un azúcar de átomos de oxígeno por átomos de carbono u otros heteroátomos. Así, el reemplazo de uno o más átomos de oxígeno del enlace interglicosídico de un oligosacárido por átomos de azufre produce tiooligosacáridos. Esta modificación induce algunos cambios en sus propiedades; por ejemplo, suelen resistir la acción de enzimas hidrolíticas y actuar como inhibidores de las mismas. La inhibición de glicosidasas es fundamental para la terapia de numerosas enfermedades y los tiooligosacáridos son valiosos inhibidores por ser tolerados por la mayoría de los sistemas biológicos. En vista de las interesantes actividades biológicas de los tiooligosacáridos, se planteó como objetivo general de este trabajo el diseño y síntesis de tiodisacáridos y tiotrisacáridos. Estas moléculas se diseñaron de modo que contuvieran azúcares biológicamente importantes, como glucosa o galactosa, como extremo no reductor. Para la construcción del enlace S-interglicosídico se emplearon enonas de azúcares o sus derivados, unidades que quedaron localizadas en el extremo reductor del tiooligosacárido. Las enonas se utilizaron como aceptores de Michael de 1-tioaldosas, o como precursores de epóxidos y tiiranos de azúcares. La apertura nucleofílica por 1- tioaldosas de estos anillos de tres miembros se describe como un nuevo procedimiento para la síntesis de tiodisacáridos (a partir de epóxidos) o de tiotrisacáridos (a partir de tiiranos). Se logró así la construcción del enlace tioglicosídico regio- y estereoselectivamente. Los nuevos compuestos se evaluaron como inhibidores de la β- galactosidasa de Escherichia coli, enzima modelo útil en el estudio de glicosidasas. Se obtuvieron inhibidores competitivos, no competitivos y mixtos con valores de Ki en el rango de 0,1 mM.