Mecanismos de control de la localización subcelular del factor inducible por hipoxia de Drosophila Melanogaster ´´Similar´´ - Irisarri, Maximiliano (2007)
El homólogo de HIF-α en Drosophila melanogaster, Sima, está localizado principalmente en el citoplasma en normoxia y se acumula en el núcleo en hipoxia. A lo largo de esta tesis hemos caracterizado el mecanismo que regula la localización subcelular de Sima. Encontramos que Sima presenta un movimiento continuo entre el núcleo y el citoplasma, el cual depende de los niveles de oxígeno, de parámetros del desarrollo y del receptor de exportación nuclear CRM1. La importación nuclear depende de una secuencia de localización nuclear (NLS) bipartita atípica que mapea en la región C-terminal de la proteína. Identificamos una señal de exportación nuclear (NES) dependiente de CRM1 dentro del ODDD (dominio de degradación dependiente de oxígeno) de Sima que media su exportación hacia el citoplasma. Determinamos además que la hidroxilación dependiente de oxígeno de una prolina específica (P850) dentro del ODDD y el factor supresor de tumores de Von Hippel-Lindau (VHL) son necesarios para la exportación nuclear de Sima por parte de CRM1. Proponemos que la localización subcelular de HIFα/Sima es el resultado de un equilibrio dinámico entre importación y exportación nuclear, estando la exportación nuclear regulada por la tensión de oxígeno. Estos resultados en conjunto permiten postular que la maquinaria involucrada en la degradación de HIF-α/Sima es también necesaria para la regulación de su localización subcelular. Proponemos además que la localización subcelular de HIF-α/Sima es el resultado de un equilibrio dinámico entre importación y exportación nuclear, estando la exportación nuclear regulada por niveles de oxígeno.