Regulación de la expresión de los receptores de leptina en el eje reproductivo de la rata - Di Yorio, María Paula (2012)
Leptina, proteína de 16 kDa sintetizada y secretada principalmente por el tejido adiposo, parece serun regulador de la función reproductiva. En este trabajo evaluamos la acción de distintos niveles deleptina sobre la expresión de las principales isoformas de su receptor en el eje hipotálamo-hipófisis-ovario, y el efecto de NPY y 17β-estradiol sobre estos receptores en el eje hipotálamo-adenohipófisis,ambos durante el proceso ovulatorio. Utilizamos como modelo biológico ratas inmaduras estimuladascon gonadotrofinas y evaluamos mediante estudios in vivo e in vitro la expresión del mensajero (RTPCR)y de la proteína (western blot) de los receptores de leptina. Encontramos que tanto leptina comolas gonadotrofinas son capaces de regular diferencialmente la expresión del mensajero y de la proteínade ambos tipos de isoformas en el eje reproductivo, en forma dosis y tejido dependiente. Por otro lado, NPY y 17β-estradiol fueron capaces de inducir la expresión del mensajero y de la proteína de ambasisoformas en el eje hipotálamo-adenohipófisis a través del receptor de NPY tipo 1 y de los receptoresestrogénicos α y/o β, respectivamente. Como el efecto estimulatorio o inhibitorio de leptina sobre la función ovárica podría depender de laactivación diferencial de sus receptores, estudiamos las vías JAK2/STAT3 y ERK1/2, y la expresiónde SOCS3 (western blot) en el eje reproductivo durante el proceso ovulatorio. Utilizamos ratasestimuladas con gonadotrofinas las que recibieron los siguientes tratamientos: i) tratamiento agudo, lasque recibieron 5 dosis de leptina (5 μg c/u) o vehículo durante el proceso ovulatorio, o ii) tratamientodiario, las que recibieron 3 μg de leptina o vehículo por día durante 12 días a partir del destete. Observamos que el tratamiento agudo, que inhibe la función ovárica, i) disminuye la expresión de p-ERK1/2 en hipotálamo, adenohipófisis y ovario; ii) disminuye la expresión de p-STAT3 enadenohipófisis y ovario; y iii) aumenta la expresión de SOCS3 en adenohipófisis y ovario. En eltratamiento diario, que estimula la función ovárica, observamos que i) aumenta la expresión de p-STAT3 y p-ERK1/2 en hipotálamo y en ovario; ii) disminuye la expresión de SOCS3 en ovario; y iii)no hubo cambios en estas vías en adenohipófisis. Al evaluar in vitro la acción directa de leptina sobreestos caminos de señalización en ovario observamos que la presencia de leptina es capaz de aumentarla expresión de p-STAT3 a bajas y altas concentraciones, la expresión de p-ERK1/2 a bajasconcentraciones y los niveles de SOCS3 a altas concentraciones. Con estos resultados podemos concluir que las gonadotrofinas, leptina, NPY y 17β-estradiol soncapaces de regular la sensibilidad a leptina a lo largo del eje reproductivo por modular la expresión desus receptores, y que los cambios observados en las distintas vías de señalización inducidos pordiferentes niveles de leptina pueden ser, al menos en parte, responsables del efecto positivo o negativoque leptina ejerce sobre el proceso ovulatorio.