Ligandos multivalentes con residuos de tioazúcares : síntesis y actividad biológica - Cagnoni, Alejandro Javier (2013)
Las interacciones específicas entre hidratos de carbono y proteínas regulan una grandiversidad de fenómenos biológicos, puesto que desencadenan numerosos procesos detransferencia de información. Para lograr interacciones de alta afinidad, la Naturaleza hadiseñado biomoléculas que presentan múltiples copias de un determinado residuooligosacarídico, que actúa como elemento de reconocimiento de una proteína. Esto conlleva alefecto cluster glicosídico o efecto multivalente, en el cual la afinidad del proceso globalresulta mucho mayor que la simple suma de las interacciones individuales. Asimismo, estasinteracciones entre ligandos multivalentes y sus proteínas receptoras (en la mayoría de loscasos, lectinas) conducen a redes entrecruzadas que desencadenan procesos biológicosespecíficos. En búsqueda de compuestos de alta afinidad por lectinas que pudieran interferircon este tipo de procesos, y que además resultaran estables en medios biológicos sin sufrirdegradación por glicosidasas endógenas, se planteó como objetivo principal de este trabajo detesis la síntesis de ligandos multivalentes con unidades de tioazúcares específicamentediseñados para estudiar fenómenos biológicos regulados por lectinas. Estos ligandos sediseñaron para ser resistentes a la degradación enzimática, y a la vez, afines a lectinas quereconocen ß-galactósidos (lectina de maní y galectinas). Para ello, se sintetizaron cuatroelementos de reconocimiento distintos derivados de ß-galactósidos: ß-tiogalactósidos, ß-tiolactósidos, análogos isostéricos de la 3-desoxilactosa y análogos de tiodigalactósido. Supreparación requirió el desarrollo de metodología de síntesis específicas en cada caso. Estosfragmentos se conectaron a plataformas biocompatibles derivadas de hidratos de carbono através de la reacción click, la cicloadición de azidas y alquinos catalizada por Cu(I) o Ru(II). Se evaluó la afinidad de los ligandos sintetizados por lectinas así como también su actividadenzimática como inhibidores de glicosidasas. Asimismo, se realizaron estudiosconformacionales de los tioazúcares y análisis de la interacción enzima-inhibidor mediantetécnicas de RMN y de modelado molecular.