Modelos computacionales en el estudio de tumores sólidos : tratamientos basados en campos eléctricos y patrones de crecimiento - Luján, Emmanuel (2017)
El cáncer es la segunda causa de muerte por enfermedad en el mundo y su incidencia sigue creciendo con el aumento de la contaminació y del envejecimiento del promedio poblacional. Argentina no es la excepción como lo muestran las estadísticas del Ministerio de Salud. A pesar de los grandes avances científicos logrados en la lucha contra este mal, aún es necesario buscar soluciones más integrales, económicas y con menos efectos secundarios adversos. En esta tesis se estudia el uso de campos eléctricos para la eliminación de tumores sólidos, lo cual ha resurgido con un éxito considerable en la Comunidad Europea, ya que debido a su alta eficacia y bajos efectos secundarios podría representar una alternativa a los métodos tradicionales como la cirugía, la radio o la quimioterapia. Asimismo, se estudia otra línea de investigación que comprende los tratamientos realizados de forma personalizada, y dentro de los mismos aquellos que requieren predicciones precisas del crecimiento tumoral. Por su parte, el desarrollo de modelos matemáticos constituye una herramienta clave en la descripción y predicción de fenómenos biológicos relacionados al cáncer, en particular el estudio de tumores sólidos. En este trabajo se desarrollan modelos consistentes en la formulación de ecuaciones diferenciales altamente no lineales basadas en primeros principios. La inherente complejidad de estos modelos requiere el uso de cálculo numérico intensivo, en un contexto de computación científica de alto rendimiento. Dentro de este marco, son planteadas dos hipótesis centrales: la primera es que el estudio de los parámetros eléctricos utilizados en las terapias antitumorales basadas en campos eléctricos permitiría lograr una mayor eficacia minimizando los efectos secundarios, y la segunda es que es posible mejorar la precisión de la representación de los bordes de infiltración tumoral proveniente de experimentación in vitro entendiendo al tumor como un fluido sometido a un proceso de difusión y convección variables. Con respecto a la primera hipótesis, existen varios tratamientos antitumorales basados en campos eléctricos, entre ellos la Ablación Electrolítica (EA, por sus siglas en inglés) un tratamiento médico usado para la ablación de tumores sólidos consistente en el pasaje de una corriente constante de baja intensidad a través de dos o más electrodos insertados en el tejido, induciendo de esta manera cambios de acidez y alcalinidad que producen la necrosis del tumor; la Electroquimioterapia (ECT, por sus siglas en inglés) consiste en la aplicación de un campo eléctrico pulsante de alta frecuencia combinada con el uso de quimioterapia, provocando un aumento temporario de la permeabilidad de la membrana celular (electroporación), y permitiendo así la penetración de la droga; la Electroporación Irreversible (IRE, por sus siglas en inglés) que induce la muerte celular, generando una ablación precisa de tejido indeseable mediante la administración de pulsos eléctricos que forman poros permanentes en la membrana celular; y la Electro-Transferencia Génica (GET, por sus siglas en inglés) que usa el mismo mecanismo de electroporación que ECT para transferir ADN plasmídico en vez de una droga. Si bien las terapias basadas en campos eléctricos están altamente optimizadas aún subsisten daños colaterales que deben ser minimizados. En este contexto, la obtención de resultados confiables requiere el planeamiento del tratamiento, la búsqueda de relaciones de dosis-respuesta, así como también el estudio de variables que permitan realizar mejoresestimaciones de las zonas tratadas. Encontrar parámetros de dosis-respuesta confiables implica analizar la interacción entre tejidos y campos eléctricos, en particular la inevitable aparición de complejas reacciones químicas inducidas por la electrólisis. El tejido se modela como un electrolito de cuatro especies químicas (H+, OH, Cl y Na+) y el tratamiento como un proceso electrolítico con las respectivas reacciones subyacentes. Se utilizan las ecuaciones de Nernst-Planck para el transporte iónico, Butler-Volmer para determinar la producción de especies cerca de los electrodos, y la ecuación de Penne para el modelado de los efectos térmicos. Los resultados obtenidos muestran una relación entre la carga eléctrica, como representante de la dosis, respecto de daño por pH y del área de tejido electroporada, como representante de la respuesta. En EA, se predice una relación óptima entre el tamaño del tumor a tratar versus la corriente eléctrica y el tiempo de aplicación necesarios para el tratamiento, siendo la carga eléctrica la síntesis de estos dos parámetros. Por otro lado en IRE, ECT y GET, también conocidos como tratamientos basados en campos eléctricos pulsantes (PEF, por sus siglas en inglés), la respuesta depende fundamentalmente del fenómeno de electroporación, y no del pH. En el caso de GET el daño no deseado debido a la electrólisis no puede ser despreciado, los resultados obtenidos muestran que la dosis-respuesta óptima está determinada por la carga eléctrica mínima que produce el máximo volumen electroporado con el mínimo daño del tejido. Finalmente, también se estudian diferentes variables físicas asociadas a estos tratamientos y se propone a la temperatura como un mejor estimador de la zona tratada. Estos resultados podrían tener un impacto significativo en las metodologías de planeamiento del tratamiento de tumores sólidos por campos eléctricos ayudando a mejorar la efectividad de estas terapias. En lo que respecta a la segunda hipótesis, en el crecimiento de gliomas, por ejemplo, son necesarias técnicas que permitan delinear con exactitud las áreas de infiltración tumoral y pronosticar en base a ello las características de su propagación para optimizar tratamientos tales como cirugía o radioterapia. Unas de las principales líneas de investigación que permite representar esos fenómenos usa modelos in vitro e in silico. Estos últimos usan ecuaciones de difusión-reacción que describen la proliferación del tumor y la invasión dentro del tejido periférico. Recientemente también se han presentado modelos cuasi tridimensionales basados en ecuaciones de difusión-convección-reacción para describir el crecimiento e invasión de tumores multicelulares de las líneas de los glioblastomas asumiendo simetría esférica. Dichos modelos han probado ser de relevancia clínica, sin embargo todavía hoy poseen debilidades relacionadas a la caracterización de la heterogeneidad de los bordes de infiltración del tumor a través del tejido. En este trabajo se introdujeron modelos que eliminan la suposición de simetría esférica, que usan convección y difusión variables obtenidas de la experimentación in vitro, realizando las estimaciones de parámetros correspondientes, produciendo de esta manera una generalización de las ecuaciones preexistentes. Los resultados obtenidos, con la correspondiente contrastación experimental, mostraron una descripción más precisa de los bordes de infiltración tumoral, dejando la puerta abierta a la optimización de terapias especializadas. Se espera que los resultados del presente trabajo aporten desde un punto de vista básico a futuras mejoras de tratamientos antitumorales con beneficios a nivel socio-económico y en la calidad de vida de los pacientes.