Rol del LXR en el epitelio mamario murino durante la lactancia - Grinman, Diego Yair (2017)
En los mamíferos, la leche materna es el único alimento que contiene el balance preciso de nutrientes que asegura el correcto desarrollo de su progenie durante sus primeras etapas de vida. La leche tiene una composición variada y sus componentes cumplen distintas funciones en el neonato. En particular, los diversos lípidos presentes en la leche representan un sustrato metabólico de alta energía para las crías y son elementos esenciales de las membranas celulares y de la mielina, de vital importancia para la maduración del cerebro. Durante la lactancia la glándula mamaria murina está dotada de una enorme capacidad para sintetizar y secretar lípidos en forma de triglicéridos y ésteres de colesterol. Estudios recientes en ratones mostraron que el mayor cambio en la expresión génica durante la lactancia ocurre en genes involucrados en la biosíntesis y secreción de lípidos de la leche. Estos genes son blanco moleculares de varios receptores nucleares, los cuales cumplen funciones relacionadas con el metabolismo de glucosa y de lípidos. Específicamente, en los últimos años fue aumentando el interés por los receptores X de hígado (LXRs). El LXR es un factor de transcripción activado por metabolitos de colesterol. Pertenece a la familia de factores de transcripción activados por ligando que heterodimerizan con el receptor X retinoico (RXR). Los genes blanco de LXR codifican principalmente para proteínas involucradas en la síntesis de novo de triglicéridos y en el transporte de colesterol. Existen dos isoformas de los LXR, α y β, cuya función ha sido caracterizada en múltiples tejidos como hígado, macrófagos, adipocitos y epitelio intestinal, entre otros. En la glándula mamaria el patrón de expresión de estos receptores durante la lactancia aún no es claro, pero existe consenso en que podrían estar involucrados en la regulación de la proporción y composición lipídica de la leche. En este trabajo de Tesis nos propusimos dilucidar la contribución del LXR en el epitelio mamario durante el proceso de lactancia, utilizando distintos modelos murinos in vitro e in vivo y una diversidad de abordajes experimentales haciendo foco en su acción sobre la producción de lípidos de la leche murina. Los resultados mostraron que los LXRs se expresan en una línea celular de epitelio mamario murino y que dicha expresión aumenta conforme las células se diferencian, siendo mayores los niveles de la isoforma α que los de la β. Coincidentemente, demostramos que en fracciones de glándula mamaria enriquecidas en células epiteliales (MECs) la abundancia proteica del LXRα aumenta durante la lactancia respecto de la preñez y su localización subcelular principalmente nuclear en el día 10 de lactancia. Este aumento se acompaña de una disminución de la expresión de otro receptor nuclear involucrado en el control del metabolismo lipídico, el PPARγ. La activación farmacológica del LXR induce la expresión de genes relacionados con el transporte y síntesis de lípidos y provoca la acumulación de gotas lipídicas en el citoplasma de células HC11 diferenciadas. En la misma línea celular se caracterizó también la capacidad de nuevos ligandos sintéticos -análogos del ligando endógeno, ácido colestenoico- de modular la actividad de los LXRs. Por último, el tratamiento in vivo con un agonista comercial del LXR provoca un aumento en el porcentaje de colesterol en la leche de ratones que se acompaña con la inducción de la expresión de un gen relevante en el control del metabolismo lipídico, el SREBP1c, sugiriendo un papel clave del LXRα en el epitelio mamario como modulador del transporte de colesterol hacia la leche durante la lactancia. Profundizar en los mecanismos de acción de este receptor permitirá diseñar terapias para madres lactantes con desbalances nutricionales. También, la capacidad de modular la composición lipídica de la leche podría resultar de gran interés en la industria láctea.