Interacción entre los receptores de glucocorticoides (GR) y de progestágenos (PR) en células tumorales mamarias - Marini, Melisa Soledad (2021)
Las hormonas esteroides juegan un papel clave en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos. Interactúan con factores de transcripción específicos denominados receptores nucleares (NR). Estos receptores incluyen al receptor de glucocorticoides (GR) y de progesterona (PR). Ambos comparten características estructurales y funcionales similares, incluida la estructura del bolsillo de unión al ligando, la especificidad del reconocimiento de secuencias de ADN y la interacción con un conjunto similar de co-activadores. No obstante, a pesar de la similitud entre ambos receptores, la activación de cada receptor dispara un espectro muy diverso de respuestas fisiológicas, algunas de ellas opuestas entre sí. En la glándula mamaria normal los progestágenos inhiben la producción y secreción de leche y estimulan la proliferación de células epiteliales durante el embarazo. Mientras que los glucocorticoides están vinculados con la lactancia y la síntesis de proteínas de la leche, manteniendo la etapa de diferenciación del epitelio mamario. En condiciones patológicas, es decir en el epitelio mamario tumoral, la co-expresión de ambos receptores es muy variada. Mientras que la expresión del PR es bien conocida, siendo este receptor un marcador de tumores hormono dependientes; la expresión del GR suele ser menor y sus niveles difieren en los diferentes tipos de tumores independientemente del grado de expresión del PR. En este trabajo de tesis, se propuso determinar si el PR y GR activados forman parte de un mismo complejo y en consecuencia modulan genes blancos compartidos, disparando cambios en el destino celular de células tumorales mamarias donde ambos receptores se co-expresan. A partir de resultados preliminares de ChIP-Seq, teníamos conocimiento de un conjunto de sitios en el ADN donde tanto el PR y como el GR son reclutados, los denominamos sitios compartidos. Utilizando una línea celular epitelial mamaria tumoral humana que expresa ambos receptores, determinamos que la presencia del GR es capaz de inhibir la expresión de genes blanco del PR que están asociados a procesos de transición epitelio-mesénquima y de proliferación celular. Más aún, observamos que la presencia del GR interfiere en el reclutamiento de co-activadores a los mencionados sitios. Por otra parte, cuando se evaluó el patrón de expresión de marcadores específicos de desdiferenciación celular se observó que sólo la presencia del GR es capaz de interferir en la desdiferenciación celular mediada por PR, siendo esta interferencia aún mayor cuando el GR se encuentra activo con dexametasona. Mediante el uso de microscopía confocal de alta resolución y de técnicas basadas en espectroscopía de correlación de fluorescencia (FCS) se demostró que en presencia de sus respectivos ligandos, el PR y el GR se asocian en el núcleo formando parte de un mismo complejo. Por otro lado, cuando las regiones de dimerización del GR se ven afectadas, observamos que la dinámica de formación del heterocomplejo PRGR se ve comprometida. Ambos receptores interactuarían conjuntamente con sitios específicos de la cromatina. Teniendo en cuenta todo lo expuesto, y dado el uso clínico de glucocorticoides como terapia paliativa al tratamiento con quimioterápicos, consideramos que nuestros resultados aportan a un mejor entendimiento del comportamiento del GR en un contexto patológico como el cáncer de mama dependiente de progestágenos.