Genética del origen y especificación de las neuronas tardías del canal central

• Autores: Campetella, Carla Agustina
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Lanuza, Guillermo Marcos
• Materia: CANAL CENTRAL; CSF-cN; DESARROLLO NEURONAL; DIFERENCIACION CELULAR; MEDULA ESPINAL; CELLULAR DIFFERENTIATION; CENTRAL CANAL; CSF-cNs; NEURAL DEVELOPMENT; SPINALCORD
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El sistema nervioso central está compuesto por una amplia variedad de tipos celulares, cuya correcta formación en espacio y tiempo es esencial para el ensamblado de circuitos funcionales. Estudios previos han identificado que ciertos progenitores de la médula espinal conservan la capacidad de generar neuronas después de la transición de la neurogénesis a la gliogénesis. Esta diferenciación neuronal tardía produce exclusivamente las Neuronas en Contacto con el Líquido Cefalorraquídeo (CSF-cN), un tipo neuronal discreto de la región ependimaria, caracterizado por la expresión selectiva del canal iónico Pkd2l1. Los mecanismos que regulan la génesis de estas neuronas no han sido dilucidados completamente. Aquí describimos que este tipo neuronal está compuesto por cuatro subclases que designamos como Lateral, Ventral, Distal-Ventral y Distal-Lateral según su ubicación, morfología y perfil de expresión molecular. Mediante rastreo de linaje, identificamos su origen en progenitores embrionarios tardíos que expresan Ascl1 en los dominios ventrales p2-pOl y p3 del tubo neural. Ascl1 juega un rol crucial en la producción de los grupos Lateral, Ventral y Distal-Lateral, pero es prescindible para la especificación del Distal-Ventral. Empleando estrategias de genética de ratón, realizamos una disección de los factores de transcripción Gata3 y Gata2 en el curso del desarrollo postmitótico de estas neuronas. Encontramos que las proteínas Gata siguen secuencias diferentes de activación en cada dominio y que regulan transiciones entre fases de la diferenciación. Mediante la generación de ratones con combinaciones de alelos nulos y/o condicionales, descubrimos que si bien los cuatro grupos de CSF-cN tienen requisitos distintivos de Gata3/2, las proteínas Gata cumplen algunas funciones redundantes. En este trabajo identificamos que la diferenciación neuronal tardía en la médula espinal produce cuatro subtipos de neuronas en contacto con el líquido cefalorraquídeo y describimos aspectos centrales de los programas transcripcionales del desarrollo de tal diversidad.
The central nervous system is comprised of a wide variety of cell types, whose proper formation in both space and time is essential for the assembly of functional circuits. Previous studies have identified that certain progenitors in the spinal cord retain the ability to generate neurons once the transition from neurogenesis to gliogenesis has taken place. This late neuronal differentiation exclusively produces CerebroSpinal Fluid- contacting Neurons (CSF-cN), a distinct neuron class of the ependymal region, characterized by the selective expression of the ionic channel Pkd2l1. The mechanisms behind the genesis of these neurons have not been fully elucidated. Here we describe that this neuron type is composed of four subclasses, which we named Lateral, Ventral, Distal-Ventral and Distal-Lateral based on their location, morphology, and molecular expression profile. Through lineage tracing, we tracked their origin to late Ascl1- expressing embryonic progenitors of the p2-pOl and p3 ventral domains of the neural tube. Ascl1 plays a crucial role in the production of the Lateral, Ventral, and Distal- Lateral groups but is dispensable for the specification of the Distal-Ventral group. Using mouse genetics, we dissected the role of transcription factors Gata3 and Gata2 during the postmitotic development of these neurons. We found that Gata proteins follow different activation sequences in each domain and regulate transitions between differentiation stages. Through generating mice with combinations of null and/or conditional alleles, we discovered that while the four CSF-cN groups have distinct Gata3/2 requirements, Gata proteins are partially redundant. Thus, here we identified that late neuronal differentiation in the spinal cord produces four subtypes of CerebroSpinal Fluid-contacting Neurons and describe key aspects of the regulatory programs responsible for generating such diversity.
Fil: Campetella, Carla Agustina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.