Acción intrácrina de IL-6 en la senescencia tumoral

• Autores: Herbstein, Florencia Lucía
• Año de publicación: 2024
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Arzt, Eduardo Simón
• Materia: SENESCENCIA; IL-6; SEÑALIZACION INTRACRINA; HIPOFISIS; TUMORES; cGAS-STING; SENESCENCE; IL-6; INTRACRINE SIGNALING; PITUITARY; TUMORS; cGAS-STING
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Las células senescentes producen un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) en el que intervienen factores con actividades diversas y a veces contradictorias. Un factor clave del SASP, la interleuquina-6 (IL-6), tiene el potencial de amplificar la senescencia celular en las células productoras de SASP bajo una acción autócrina, mientras que simultáneamente induce la proliferación en las células vecinas. Los mecanismos subyacentes de estas acciones contrapuestas no han sido elucidados, por lo que nos propusimos analizar el rol de esta citoquina en modelos celulares en los cuales la IL-6 se expresa en altos niveles y posee un rol relevante en el desarrollo tumoral: adenomas hipofisarios como modelo de senescencia natural y líneas celulares de carcinomas humanos pulmonar, melanoma y gliobastoma como modelos de senescencia inducida por terapia. Hemos descubierto en todos estos modelos que la senescencia autócrina no implica la secreción de IL-6 ni el receptor expresado en la membrana, sino que se amplifica a través de un mecanismo intrácrino. IL-6 desencadena la senescencia a través de su interacción con el receptor intracelular de IL-6, junto con la presencia de ADN citosólico, que es detectado y produce la activación de la vía de cGAS-STING y posteriormente la vía de NFκB. La inactivación de IL-6 en células senescentes somatotróficas las transforma en tumorigénicas en ratones NOD/SCID, mientras que la re-expresión de IL-6 restaura el control de la senescencia sobre el crecimiento tumoral. La compartimentación de la señalización intracelular, en contraste con la acción tumorigénica paracrina, proporciona una vía para que la IL-6 sostenga a las células senescentes, impulsando el SASP.
Senescent cells produce a senescence-associated secretory phenotype (SASP) involving factors with diverse and sometimes contradictory activities. A key SASP factor, interleukin-6 (IL-6), has the potential to amplify cellular senescence in SASP-producing cells under an autocrine action, while simultaneously inducing proliferation in neighboring cells. The underlying mechanisms of these opposing actions have not been elucidated, so we set out to analyze the role of this cytokine in cellular models in which IL-6 is expressed at high levels and has a relevant role in tumor development: pituitary adenomas as a model of natural senescence and human lung carcinoma, melanoma and gliobastoma cell lines as models of therapy-induced senescence. We have found in all these models that autocrine senescence does not involve IL-6 secretion or the membrane expression of its receptor but is amplified through an intracrine mechanism. IL-6 triggers senescence through its interaction with the intracellular IL-6 receptor, together with the presence of cytosolic DNA, which is detected and results in activation of the cGAS-STING pathway and subsequently the NFκB pathway. Inactivation of IL-6 in somatotrophic senescent cells transforms them into tumorigenic in NOD/SCID mice, whereas re-expression of IL-6 restores senescence control over tumor growth. Intracellular signaling compartmentalization, in contrast to paracrine tumorigenic action, provides a pathway for IL-6 to sustain senescent cells, driving the SASP.
Fil: Herbstein, Florencia Lucía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.