Función de las protocadherinas en cluster alfa en interacciones intercelulares - Ferrero, Florencia Victoria (2015)
Las protocadherinas en cluster (Pcdh) son un grupo de glicoproteínas de la superficie de lasneuronas que se expresan en regiones específicas del sistema nervioso central (SNC) de losvertebrados (cerebro, corteza, bulbo olfatorio, médula espinal, hipocampo). Dada su similitudcon otras moléculas de adhesión (pertenecen a la superfamilia de las Cadherinas, involucradasen adhesión celular dependiente de calcio -Ca(2+)- y a que su presencia está enriquecida en lassinapsis, podrían ayudar a determinar la especificidad de algunas conexiones sinápticas. Sufunción es aún desconocida. Consisten en más de 50 genes, codificados por tres clusters degenes muy relacionados entre sí: alfa, beta y gama. A través de splicing alternativo se generanmúltiples isoformas alfa y gama, lo que potencialmente genera una enorme variabilidad enmoléculas de la superficie celular. La expresión combinada de estas variantes podría ayudar aestablecer, hasta cierto punto, la identidad neuronal. Se sabe que neuronas individuales expresandistintas isoformas de Pcdh en forma monoalélica y estocástica, a excepción de la isoforma c2. En este trabajo de tesis intentamos comenzar a comprender el rol biológico de esta diversidad. Logramos determinar que las isoformas Pcdh alfa 4 y c2 entablan interacciones intercelularesexclusivamente homofílicas. Este hallazgo tiene importantes implicancias respecto del posiblerol de las Pcdh en la generación de diversidad neuronal ya que es compatible con modelos deinteracción proteína-proteína que conducen a la distinción entre terminaciones “propias” y “nopropias” de las neuronas. Además, encontramos indicios de que ciertas isoformas de Pcdhpodrían tener comportamientos diferentes respecto de otros miembros del mismo cluster. Porejemplo, en cultivos celulares donde sobreexpresamos la isoforma alfa c2, esta muestra unamejor localización en los contactos célula-célula a medida que transcurre el tiempo, a diferenciade lo que ocurre con las isoformas alfa 4 o alfa 8. A pesar de que, como mencionamos másarriba, estas proteínas pertenecen a la superfamilia de las cadherinas y conservan algunosmotivos típicos de las mismas, observamos que se comportan distinto de las cladherinasclásicas. Comparando las isoformas de Pcdh alfa con la cadherina clásica E-cadherina (Ecad),logramos demostrar que no están involucradas en procesos de reciclado de la membranaplasmática, que no median una fuerte adhesión célula-célula, y que el Ca2+ no parece afectar sulocalización en los contactos célula-célula ni su procesamiento proteolítico. Por otro lado, encontramos que las Pcdh alfa pueden sufrir proteólisis en la membrana de unamanera similar a la de las cadherinas clásicas. Nuevamente observamos diferencias entre las Pcdh, esta vez en el nivel de clivaje proteico entre distintas isoformas de Pcdh del cluster alfa.