La disrupción específica del receptor dopaminérgico D2 en lactotropos devela un rol de la prolactina en el control de la ingesta y el metabolismo - Luque, Guillermina María (2015)
La prolactina es una hormona altamente versátil secretada principalmente por loslactotropos de la hipófisis anterior. Su función en la reproducción y fertilidad ha sido muy estudiada, pero poco se sabe de su acción en la regulación del peso corporal y el metabolismo. Altos niveles de prolactina se observan durante la preñez y la lactancia, estados en los que sefavorece la hiperfagia. Durante la preñez, los mecanismos normales que regulan el apetito son modificados para generar un balance energético positivo, incrementando la ingesta y losreservorios grasos para abastecer el requerimiento del feto en crecimiento, y ser utilizados posteriormente en la lactancia. Existen numerosos resultados que apoyan la hipótesis de que la prolactina posee un rolsignificativo en la regulación del peso corporal. Por ejemplo, el ratón deficiente del receptor deprolactina presenta peso corporal y depósitos de grasa disminuidos, la administración de prolactinaestimula la ingesta de alimento, y niveles elevados de esta hormona de manera crónica (comoocurre durante la preñez) incrementan la ingesta posiblemente por la inducción de una resistenciaa leptina. Sin embargo, ratones macho conteniendo hipófisis ectópicas muestran sólo un mínimoincremento en el peso corporal con un descenso en el tejido adiposo, y ratones hembra quesobreexpresan prolactina no muestran modificaciones en el peso. Por otro lado, en nuestrolaboratorio hemos descripto que los ratones hembra carentes del receptor de dopamina D2 entodo su organismo (Drd2-/-) presentan una hiperprolactinemia crónica e hiperplasia hipofisaria,pero con pesos corporales y niveles de ingesta similares a los ratones salvajes. Cabe destacar, queel ratón Drd2-/- no resultaría un modelo óptimo para el estudio de los efectos de altos niveles deprolactina en el balance energético, dada la importancia fundamental de los receptores dedopamina D2 (RD2s) centrales en las adicciones y los mecanismos de recompensa relacionados alcomportamiento alimenticio. La evidencia disponible sugiere que la falta de RD2s centrales en elratón Drd2-/- podría estar activando mecanismos compensatorios para limitar finalmente la ingestade alimento en este modelo hiperprolactinémico. Por lo tanto, nuestra hipótesis sostiene que la deleción específica de los RD2s solamente enlactotropos nos permitiría estudiar los efectos de altos niveles de prolactina en la ingesta yadiposidad, sin los efectos solapados, fisiológicos y patofisiológicos, presentes en el modelomutante knockout global. Para ello usamos ratones carentes de los RD2s solamente en lactotropos (lacDrd2KO)generados por la tecnología Cre LoxP. Las hembras presentaron hiperprolactinemia crónica ehiperplasia hipofisaria, relacionada a un aumento en la proliferación celular y angiogénesis, resultando un modelo ideal para el estudio de prolactinomas resistentes a agonistasdopaminérgicos. Presentan, por otra parte, un eje de GH conservado. En los ratones hembralacDrd2KO, pero no los machos, la hiperprolactinemia se asoció a un incremento en el pesocorporal relacionado a mayores los niveles de ingesta. En cuanto a la regulación de la ingesta, enel hipotálamo observamos una expresión incrementada del péptido orexigénico Npy, mientras quelos niveles de Pomc y Ppo no se vieron alterados (en contraste con los resultados previamenteobtenidos en los ratones Drd2-/-). Determinamos a su vez, una posible resistencia a la leptina. Esdecir que en este nuevo contexto, pudimos determinar un efecto orexigénico de la prolactina,mediado por una acción hipotalámica sobre la expresión del neuropéptido Npy. Se evidenció,además, un incremento significativo en los depósitos de grasa, tamaño de los adipocitos,triglicéridos y ácidos grasos no esterificados séricos, como consecuencia de una disminución en laexpresión de enzimas lipolíticas en el tejido adiposo. A nivel hepático, el ratón hembra lacDrd2KOtambién presentó adiposidad incrementada, con aumento en los triglicéridos hepáticos, que no serelacionó a cambios en la expresión de enzimas lipogénicas/lipolíticas, pero sí al aumento defactores de transcripción que estimulan la lipogénesis mediada por glucosa. A su vez, los ratoneshembra lacDrd2KO presentaron una intolerancia a la glucosa y deficiencia en la liberación deinsulina, sin resistencia a la misma. Nuestros resultados revelan un rol fundamental de la prolactina en la ingesta y adiposidad eilustran el valor de estudiar modelos transgénicos tejido específicos, para evaluar mecanismospatofisiológicos, de otra manera enmascarados en mutantes nulos o animales tratados con agentesfarmacológicos.