Rol de los receptores activadores de la proliferación de peroxisomas del subtipo gamma el el cáncer de vejiga

• Autores: Lodillinsky, Catalina
• Año de publicación: 2010
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Eiján, Ana María
• Materia: PPARG; BCG; CANCER DE VEJIGA; PPARG; BCG; BLADDER CANCER
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

PPARg es miembro de la superfamilia de receptores nucleares que son factores de transcripción activados por su ligando. BCG es el tratamiento de elección para el cáncer devejiga (CaV) que no invade músculo. Nos propusimos estudiar el rol de éste receptor bajo el tratamiento de BCG en ésta patología. Encontramos que BCG es capaz de inducir la expresión de PPARg en células de CaV murinas, MB49 y los ligandos de PPARg potencian este efecto. La actividad transcripcional de PPARg también es aumentada por BCG y potenciada por 15-d-PGJ2, ligando de PPARg. Al mismo tiempo BCG induce en las líneas de CaV la expresión de iNOS y la consecuente producción de óxido nítrico (NO). Los ligandos de PPARg inhibirían la producción de NO inducida por BCG, por un mecanismo PPARg independiente pero dependiente de la vía de NF-kB. In vivo, BCG inhibe el crecimiento de tumores, efecto bloqueado por BADGE, antagonista de PPARg indicando que parte del mecanismo de acción de BCG es a través de PPARg. BCG induce la expresión de colágeno, SMA-alfa y FGF-2, al mismo tiempo induce la proliferación de los fibroblastos in vitro. RO revierte el efecto inhibitorio ejercido por BCG, inhibiendo diferentes funciones de macrófagos y fibroblastos. BCG media su mecanismo de acción antitumoral, en parte, a través de PPARg pero su activación in vivo con agonistas exógenos puede ser contraproducente dado su funcionalidad en el sistema inmune. Obtuvimos una nueva línea celular, MB49-I y desarrollamos un modelo murino ortotópico con distinto grado de invasión. Al evaluar la expresión de PPARg en éste modelo, observamos que PPARg está aumentado en tumores superficiales comparado con la vejiga normal, mientras que se pierde en vejigas portadoras de tumor invasor. En tumores vesicales de pacientes observamos que un mayor número de pacientes con tumores invasores expresa bajos niveles de PPARg comparado con aquellos pacientes con tumores no invasores, sugiriendo que PPARg podría estar involucrado en la progresión de tumores de vejiga.
Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma (PPARg) is a member of the nuclear receptor superfamily of ligand-activated transcription factors that is involved in cell growth and differentiation as well as inflammatory processes. We found that BCG is able to induce PPARg expresión in bladder murine cell line MB49. Transcriptional activity of PPARg is also increased by BCG and it is enhanced by 15-d-PGJ2, a PPARg ligand. At the same time, PPARg ligands enhance BCG-induced cell death. BCG also induces iNOS expression and NO production. PPARg ligands inhibits NO production induced by BCG. In vivo, BCG inhibits tumor growth, but RO reverses that effect. RO inhibits different functions associated to activated macrophages induced by BCG. In vitro, BCG induces fibroblast proliferation and in vivo, induces collagen, FGF-2 and alpha-SMA expresión. RO decreases that induction. We have generated a new cell line, MB49-I and we developped a new murine ortothopic model with different levels of invasion. PPARg is increased in superficial tumors compared to normal bladder, meanwhile, this expression is reduced in invasive tumors. In patients, we observed that invasive tumors express low level of PPARg compared to those with non-invasive tumors. PPARg is involved in the mechanism of action of BCG, but his activation could be not recommended in vivo, since it has a relevant role in the inmune system. PPARg expression is decreased in invasive tumors, which suggests that this transcription factor plays a key role during progresion in bladder tumors.
Fil: Lodillinsky, Catalina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.