Abstract:

Staphylococcus aureus es un patógeno oportunista el cual posee múltiples mecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune del huésped y una variedad de factores de virulencia que contribuyen al desarrollo de infección en diversos sitios. Las infecciones por S. aureus se caracterizan por una fuerte respuesta inflamatoria mediada por la presencia de neutrófilos que son reclutados al sitio de la infección. Se ha demostrado el rol crítico de la proteína A (SpA) en el desarrollo de neumonía mediante la inducción de las cascadas de señalización de TNF-α e IFN-β, las cuales conducen a la producción de mediadores inflamatorios y al reclutamiento de neutrófilos. Asimismo SpA induce cascadas de señalización pro-inflamatorias en células mieloides y en células no inmunes. El objetivo general del presente trabajo fue determinar el rol de la proteína A de S. aureus en la activación y secreción de mediadores pro-inflamatorios en neutrófilos humanos así como su capacidad de regular la sobrevida de los mismos. Se demostró que S. aureus y la proteína A contribuyen a modular el perfil inflamatorio de los neutrófilos en forma temprana mediante la inducción de citoquinas inflamatorias y quimioquinas. S. aureus indujo la activación de MAPKs contribuyendo a la producción de IL-8 y TNF-α por los neutrófilos. El estímulo con S. aureus provocó además la expresión sostenida de señales pro-inflamatorias hasta las 22 horas luego de la estimulación. La exposición prolongada de los neutrófilos a S. aureus indujo un aumento en los niveles de mortalidad y cambios en la proporción de neutrófilos apoptóticos/necróticos con un incremento de la proporción de necrosis. No obstante, la expresión de SpA resultó crítica para prevenir parcialmente la necrosis masiva de los neutrófilos favoreciendo la muerte por apoptosis. Nuestros resultados sugieren que la proteína A de S. aureus desempeñaría un rol pro-inflamatorio durante el encuentro inicial con los neutrófilos lo cual contribuiría a la inducción de un microambiente pro-inflamatorio incrementando la sobrevida de los neutrófilos. En estadios posteriores, la expresión de proteína A desempeñaría un rol anti-inflamatorio ya que contribuiría a prevenir la necrosis masiva y disminuir los efectos deletéreos que la inflamación exacerbada podría tener sobre la bacteria.

Staphylococcus aureus is an opportunistic pathogen with multiple mechanisms to evade the host immune response and a variety of virulence factors that contribute to the development of infection at different host niches. S. aureus infections are characterized by a strong inflammatory response that leads to the recruitment of neutrophils to the site of infection. The critical role of protein A (SpA) in the development of pneumonia mediated by TNF-α and IFN-β signaling cascadas, which lead to the production of inflammatory mediators and neutrophil recruitment, has been previously demostrated. SpA also induces proinflammatory signaling cascades in myeloid cells and non-immune cells. The aim of this study was to determine the role of S. aureus protein A in the activation and secretion of pro-inflammatory mediators by human neutrophils as well as its capability to regulate neutrophil survival. We demonstrated that S. aureus and protein A contributed to modulate the early inflammatory response of neutrophils by inducing inflammatory cytokines and chemokines. S. aureus induced MAPKs activation which contributed to the production of IL-8 and TNF-α by neutrophils. S. aureus induced sustained production of pro-inflammatory signals up to 22 hours after stimulation. Prolonged exposure of neutrophils to S. aureus caused an increase in mortality levels and induced changes in the ratio of apoptotic/necrotic neutrophils with an increased proportion of necrosis. Nonetheless, the expression of SpA was critical to partially prevent massive neutrophil necrosis promoting death through apoptosis. These results suggest that S. aureus protein A may play a pro-inflammatory role during the initial encounter with neutrophils which contribute to the induction of a pro-inflammatory microenvironment increasing of survival neutrophils. At later stages, protein A expression may play an anti-inflammatory role would contribute to prevent massive necrosis of neutrophils and ameliorate the deleterious effects of inflammation in bacterial survival.

Author affiliation: Garófalo, Ailin Natalia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.