Promoter DNA Methylation of Farnesoid X Receptor and Pregnane X Receptor Modulates the Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy Phenotype

Authors
Cabrerizo, Romina; Castaño, Gustavo Osvaldo; Burgueño, Adriana Laura; Fernández Gianotti, Tomás; González López Ledesma, María Mora; Flichman, Diego Martin; Pirola, Carlos José; Sookoian, Silvia Cristina
Publication Year
2014
Language
English
Format
article
Status
Published version
Description
The intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is a multifactorial liver disorder which pathogenesis involves the interplay among abnormal bile acid (BA) levels, sex hormones, environmental factors, and genetic susceptibility. The dynamic nature of ICP that usually resolves soon after delivery suggests the possibility that its pathobiology is under epigenetic modulation. We explored the status of white blood peripheral cells-DNA methylation of CpG-enriched sites at the promoter of targeted genes (FXR/NR1H4, PXR/NR1I2, NR1I3, ESR1, and ABCC2) in a sample of 88 ICP patients and 173 healthy pregnant women in the third trimester of their pregnancies. CpG dinucleotides at the gene promoter of nuclear receptors subfamily 1 members and ABCC2 transporter were highly methylated during healthy pregnancy. We observed significant differences at the distal (-1890) and proximal promoter (-358) CpG sites of the FXR/NR1H4 and at the distal PXR/NR1I2 (-1224) promoter, which were consistently less methylated in ICP cases when compared with controls. In addition, we observed that methylation at FXR/NR1H4-1890 and PXR/NR1I2-1224 promoter sites was highly and positively correlated with BA profiling, particularly, conjugated BAs. Conversely, methylation level at the proximal FXR/NR1H4-358 CpG site was significantly and negatively correlated with the primary cholic and secondary deoxycholic acid. In vitro exploration showed that epiallopregnanolone sulfate, a reported FXR inhibitor, regulates the transcriptional activity of FXR/NR1H4 but seems to be not involved in the methylation changes. In conclusion, the identification of epigenetic marks in target genes provides a basis for the understanding of adverse liver-related pregnancy outcomes, including ICP.
Fil: Cabrerizo, Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Fil: Castaño, Gustavo Osvaldo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital "Dr. Abel Zubizarreta"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Burgueño, Adriana Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Fil: Fernández Gianotti, Tomás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Fil: González López Ledesma, María Mora. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Microbiología, Inmunología y Biotecnología. Cátedra de Virología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Flichman, Diego Martin. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Microbiología, Inmunología y Biotecnología. Cátedra de Virología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Pirola, Carlos José. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Fil: Sookoian, Silvia Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital "Dr. Abel Zubizarreta"; Argentina
Subject
INTRAHEPATIC CHOLESTASIS OF PREGANCY
FXR
DNA METHYLATION
BILIARY ACID
PXR
Inmunología
Medicina Básica
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
Access level
Open access
License
https://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar/
Repository
CONICET Digital (CONICET)
Institution
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
OAI Identifier
oai:ri.conicet.gov.ar:11336/30322