A Rare Nonsense Mutation in the Glucokinase Regulator Gene Is Associated With a Rapidly Progressive Clinical Form of Nonalcoholic Steatohepatitis

Authors
Pirola, Carlos José; Flichman, Diego Martin; Dopazo, Hernán Javier; Fernández Gianotti, Tomás; San Martino, Julio; Rohr, Cristian Oscar; Garaycoechea, Martin; Gazzi, Carla; Castaño, Gustavo Osvaldo; Sookoian, Silvia Cristina
Publication Year
2018
Language
English
Format
article
Status
Published version
Description
We report on the presence of a rare nonsense mutation (rs149847328, p.Arg227Ter) in the glucokinase regulator (GCKR) gene in an adult patient with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), morbid obesity, and type 2 diabetes; this patient developed a progressive histological form of the disease. Analysis of paired (5 years apart) liver biopsies (at baseline and follow-up) showed progression of simple steatosis to severe nonalcoholic steatohepatitis and cirrhosis. Study design involved an initial exploration that consisted of deep sequencing of 14 chromosomal regions in 96 individuals (64 of whom were patients with NAFLD who were diagnosed by liver biopsy that showed the full spectrum of histological severity). We further performed a replication study to explore the presence of rs149847328 that included a sample of 517 unrelated individuals in a case-control study (n = 390), including patients who were morbidly obese (n = 127). Exploration of sequence variation by next-generation sequencing of exons, exon-intron boundaries, and 5´ and 3´ untranslated regions of 14 genomic loci that encode metabolic enzymes of the tricarboxylic acid cycle revealed the presence of heterozygosity for the p.Arg227Ter mutation, the frequency of which is 0.0003963 (4:10,000; Exome Aggregation Consortium database). GCKR protein expression was markedly decreased in the liver of the affected patient compared with patients with NAFLD who carry the wild-type allele. Sequencing of the same 14 genomic loci in 95 individuals failed to reveal the rare mutation. The rarity of p.Arg227Ter was confirmed in a more extensive screening. Conclusion: While rare variants/mutations are difficult to detect in even reasonably large samples (frequency of the mutant allele of p.Arg227Ter was ~1:1,000 in our data set), the presence of this mutation should be suspected as potentially associated with NAFLD, particularly in young adults at the extreme of histological phenotypes.
Fil: Pirola, Carlos José. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Fil: Flichman, Diego Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
Fil: Dopazo, Hernán Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; Argentina
Fil: Fernández Gianotti, Tomás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Fil: San Martino, Julio. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Fil: Rohr, Cristian Oscar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; Argentina
Fil: Garaycoechea, Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Fil: Gazzi, Carla. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Fil: Castaño, Gustavo Osvaldo. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital "Dr. Abel Zubizarreta"; Argentina
Fil: Sookoian, Silvia Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Médicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Investigaciones Médicas; Argentina
Subject
GCKR
RARE VARIANT
NAFLD
NASH
MENDELIAN FORM
FATTY LIVER
FIBROSIS
Gastroenterología y Hepatología
Medicina Clínica
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
Access level
Open access
License
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
Repository
CONICET Digital (CONICET)
Institution
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
OAI Identifier
oai:ri.conicet.gov.ar:11336/86753