An integrative study to identify novel scaffolds for sphingosine kinase 1 inhibitors

Authors
Vettorazzi, Marcela Cristina; Angelina, Emilio Luis; Lima, Santiago; Gonec, Tomas; Otevrel, Jan; Marvanova, Pavlina; Padrtova, Tereza; Mokry, Petr; Bobal, Pavel; Acosta, Lina M.; Palma, Alirio; Cobo, Justo; Bobalova, Janette; Csollei, Jozef; Malik, Ivan; Alvarez, Sergio Eduardo; Spiegel, Sarah; Jampilek, Josef; Enriz, Ricardo Daniel
Publication Year
2017
Language
English
Format
article
Status
Published version
Description
Sphingosine kinase 1 (SphK1), the enzyme that produces the bioactive sphingolipid metabolite, sphingosine-1-phosphate, is a promising new molecular target for therapeutic intervention in cancer and inflammatory diseases. In view of its importance, the main objective of this work was to find new and more potent inhibitors for this enzyme possessing different structural scaffolds than those of the known inhibitors. Our theoretical and experimental study has allowed us to identify two new structural scaffolds (three new compounds), which could be used as starting structures for the design and then the development of new inhibitors of SphK1. Our study was carried out in different steps: virtual screening, synthesis, bioassays and molecular modelling. From our results, we propose a new dihydrobenzo[b]pyrimido[5,4-f]azepine and two alkyl{3-/4-[1-hydroxy-2-(4-arylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}carbamates as initial structures for the development of new inhibitors. In addition, our molecular modelling study using QTAIM calculations, allowed us to describe in detail the molecular interactions that stabilize the different Ligand-Receptor complexes. Such analyses indicate that the cationic head of the different compounds must be refined in order to obtain an increase in the binding affinity of these ligands.
Fil: Vettorazzi, Marcela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina
Fil: Angelina, Emilio Luis. Universidad Nacional del Nordeste. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales y Agrimensura. Departamento de Química. Laboratorio de Estructura Molecular y Propiedades; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Fil: Lima, Santiago. Virginia Commonwealth University. School of Medicine; Estados Unidos
Fil: Gonec, Tomas. Veterinarni A Farmaceuticka Univerzita Brno; República Checa
Fil: Otevrel, Jan. Veterinarni A Farmaceuticka Univerzita Brno; República Checa
Fil: Marvanova, Pavlina. Veterinarni A Farmaceuticka Univerzita Brno; República Checa
Fil: Padrtova, Tereza. Veterinarni A Farmaceuticka Univerzita Brno; República Checa
Fil: Mokry, Petr. Veterinarni A Farmaceuticka Univerzita Brno; República Checa
Fil: Bobal, Pavel. Veterinarni A Farmaceuticka Univerzita Brno; República Checa
Fil: Acosta, Lina M.. Universidad Industrial Santander; Colombia
Fil: Palma, Alirio. Universidad Industrial Santander; Colombia
Fil: Cobo, Justo. Universidad de Jaén; España
Fil: Bobalova, Janette. Institute Of Analytical Chemistry Of The Czech Academy Of Sciences; República Checa
Fil: Csollei, Jozef. Comenius University; Eslovaquia
Fil: Malik, Ivan. Comenius University; Eslovaquia
Fil: Alvarez, Sergio Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina
Fil: Spiegel, Sarah. Virginia Commonwealth University. School of Medicine; Estados Unidos
Fil: Jampilek, Josef. Comenius University; Eslovaquia
Fil: Enriz, Ricardo Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - San Luis. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis. Universidad Nacional de San Luis. Facultad de Ciencias Físico Matemáticas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Investigaciones Biológicas de San Luis; Argentina
Subject
BIOASSAYS
MOLECULAR MODELLING
SPHINGOSINE KINASE 1 INHIBITORS
SYNTHESIS
VIRTUAL SCREENING
Otras Ciencias Químicas
Ciencias Químicas
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
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Institution
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
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