Acción de la heparina y glicosaminoglicanos relacionados en el desarrollo tumoral

Authors
Bertolesi, Gabriel Esteban
Publication Year
1998
Language
Spanish
Format
doctoral thesis
Status
Published version
Director/a de tesis
Lauría de Cidre, LíLia
Description
Se estudió el efecto de los mastocitos (MC), la heparina y heparinas sin actividad anticoagulante sobre el desarrollo tumoral. Empleando el fluorocromo tris (2,2’-bipiridina) rutenio (II), que se une a los grupos sulfatos de la heparina, se realizó la identificación citoquímica de MC de cavidad peritoneal y se cuantificó comparativamente el contenido de heparina de los gránulos de MC de ratones portadores de tumor (MCP) y de ratones normales (MCN) mediante análisis de imagen. Los MCN que poseen el doble de heparina que los MCP inhibieron la proliferación in vitro y la incidencia tumoral in vivo de un adenocarcinoma mamario murino de moderada capacidad metastásica en pulmón (M3). Observamos que las células M3 poseen receptores para heparina de alta afinidad, a los que pueden también unirse una heparina parcialmente N-desulfatada N-Acetilada (N-des N-Ac). Ambas heparinas inhibieron la proliferación de las células tumorales in vitro e incrementaron la adhesión celular mientras que otras heparinas modificadas (parcialmente O-desulfatada (Odes), N-desulfatada (N-des), O/N-desulfatada N-Acetilada (O/N-des N-Ac)) no se unen a los receptores y no tuvieron efecto sobre la proliferación y la adhesión. Estos resultados muestran que la unión de la heparina a los receptores se correlaciona con el efecto antiproliferativo y el aumento de la adhesión celular. Solamente la heparina inhibió la formación de metástasis experimentales en pulmón, siendo el efecto revertido por un inhibidor selectivo del activador de plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA) (el compuesto B623). Para determinar el mecanismo por el cual la heparina posee efecto antimetastásico se estudió: a) el efecto fibrinolítico de las heparinas mediado por uPA; b) la actividad procoagulante de ratones portadores de tumor y el efecto de las heparinas en la coagulación y c) la producción de actividad heparinasa por parte de las células tumorales M3 y la susceptibilidad de las heparinas a ser degradadas por esta enzima. El análisis global de los resultados sugiere que el efecto antimetastásico se asocia a la actividad anticoagulante.
We have investigated the effect of mast cells (MC), heparin and chemically modified heparins, without anticoagulant activity, on tumoral development. We describe the use of tris (2,2’-bipyridine) ruthenium (II) (Rubipy) fluorochrome, which binds to N and O-sulfate grups of heparin, for MC cytochemical identification. Peritoneal cavity MC from normal mice (NMC) showed two-fold increase of heparin content than tumor-bearing mice (TMC), as measured by image analysis. NMC inhibited in vitro M3 cell proliferation (murine mammary adenocarcinoma with moderate metastatic lung capacity) and in vivo tumoral incidence, while TMC had not effect. Specific M3 cell-membrane heparin-receptors were described. Heparin and partially N-desulfated N-acetylated heparin (N-des N-Ac) had the capability of binding to heparin receptor, inhibited cell proliferation and increased cell adhesion. Chemically modified heparins without heparin-receptor interaction capacity, lacked the antiproliferative and adhesive cell effect. These results suggest that heparin-receptor interaction mediated the antiproliferative effect and the increase of cell adhesion. Heparin decreased M3 cells experimental lung metastasis. This effect was reverted by a selective inhibitor (B623) of the plasminogen activator type-urokinase (uPA). In order to know the mechanism by which heparin inhibit M3 metastasis formation, we studied a) heparins fibrinolytic activity mediated by uPA, b) procoagulant activity of M3 cells and tumor-bearing mice, as well as the heparins effect on coagulation, and c) the presence of heparinase activity produced by M3 cells and heparins susceptibility to this enzyme activity. The analysis of result suggests that antimetastatic effect was related to the anticoagulant activity.
Fil:Bertolesi, Gabriel Esteban. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
Subject
MASTOCITOS
HEPARINA
HEPARINOIDES
TUMOR
ADENOCARCINOMA
METASTASIS
FIBRINOLISIS
HEPARANASA
TRIS (2,2´-BIPIRIDINA) RUTENIO (II)
MAST CELL
HEPARIN
HEPARINOIDS
TUMOR
MURINE ADENOCARCINOMA
METASTASIS
FIBRINOLYSIS
HEPARANASE
TRIS (2,2´-BIPYRIDINE) RUTHENIUM (II)
Access level
Open access
License
http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar
Repository
Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Institution
Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
OAI Identifier
tesis:tesis_n3009_Bertolesi