Regulación del factor de transcripción GATA3 por progestágenos y su participación en la proliferación de células de cáncer de mama

Authors
Izzo, Franco
Publication Year
2015
Language
Spanish
Format
doctoral thesis
Status
Published version
Director/a de tesis
Proietti, Cecilia J.
Description
El factor de transcripción maestro GATA3 se encuentra involucrado en el desarrollo de la glandula mamaria y es requerido para el mantenimiento del estado diferenciado de las células epiteliales luminales. El rol de GATA3 en cáncer de mama como supresor tumoral ha sido establecido, a pesar de que el mecanismo de la pérdida de expresión de GATA3 es no ha sido descrito hasta el momento. En el presente trabajo, demostramos que la activación del Receptor de Progesterona (RP) promueve el co-reclutamiento de la metiltransferasa de histonas Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) río arriba del locus de GATA3, incrementando los niveles de trimetilación de la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3) e induciendo la compactación de la cromatina, lo cual resulta en la disminución de los niveles del ARNm de GATA3. Esta regulación se encuentra acoplada a una disminución de la estabilidad de la proteína GATA3, mediante la fosforilación inducida por progestágenos en el residuo serina 308 (pSer308-GATA3), seguida por degradación vía proteasoma 26S. Ambos mecanismos moleculares convergen para lograr reducir la expresión de GATA3 en células de cáncer de mama tras la activación del RP. Además, demostramos que la reducción en los niveles de GATA3 es requerida para lograr el incremento inducido por progestágenos de la ciclina A2, la cual media la transición de la fase G1 a S del ciclo celular, y se encuentra asociada a un peor pronóstico en pacientes de cáncer de mama. Finalmente, demostramos que la disminución de los niveles de GATA3 son necesarios para la proliferación celular in vitro y el crecimiento tumoral in vivo inducidos por progestágenos.
The master transcription factor GATA3 is involved in the development of the mammary gland and is required for the maintainance of the differentiated status of luminar epithelial cells. The role of GATA3 as a tumor suppressor has been established, although the mechanism of GATA3 expression loss has not been described so far. In the present work, we demonstrated that Progesterone Receptor (PR) activation promotes the co- recruitment of the histone methyltransferase Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) upstream of the GATA3 locus, increasing the tri-methyl lysine 27 histone H3 (H3K27me·) levels and inducing chromatin compaction, which results in GATA3 mRNA dowregulation. This regulation is coupled with a decrease of GATA3 protein stability, through progestin- induced GATA3 phosphorylation at serine 308 (pSer308-GATA3), followed by 26S- proteasome mediated degradation. Both molecular mechanisms converge to accomplish the reduction of GATA3 expression levels in breast cancer cells upon PR activation. In addition, we demonstrate that GATA3 downregulation is required to accomplish progestin-induced cyclin A2 upregulation, which mediates the G1 to S cell phase transition of the cell cycle, and is associated with a worst prognosis in breast cancer patients. Finally, we demonstrate that GATA3 downregulation is required for in vitro progestin-driven breast cancer cell proliferation and for in vivo tumor growth.
Fil:Izzo, Franco. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
Subject
GATA3
RECEPTOR DE PROGESTERONA
CANCER DE MAMA
EZH2
PKA
GATA3
PROGESTERONE RECEPTOR
BREAST CANCER
EZH2
PKA
Access level
Open access
License
http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar
Repository
Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Institution
Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
OAI Identifier
tesis:tesis_n5710_Izzo