Alteraciones en la transmisión sináptica en ratones transgénicos modelo de migraña (S218L) y su modulación por drogas antiepilépticas

Authors
Di Guilmi, Mariano Nicolás
Publication Year
2012
Language
Spanish
Format
doctoral thesis
Status
Published version
Director/a de tesis
Uchitel, Osvaldo Daniel
Description
Ratones transgénicos (knock-in, KI) con mutaciones del canal de calcio P/Q fueron utilizados como modelos murinos de Migraña Hemipléjica Familiar tipo I. Se estudiaron mediante técnicas de patch-clamp (whole cell) las corrientes de calcio presinápticas (IpCa) en los terminales nerviosos gigantes del caliz de Held y las corrientes postsinápticas en las neuronas que este inerva. En los KI S218L se observo la activación de las IpCa hacia potenciales más hiperpolarizados y una reducción de la amplitud de la corriente de calcio siendo esto ultimo dependiente de la duración de la repolarizacion del potencial de acción. A pesar de la reducción de las IpCa las corrientes postsinápticas evocadas están incrementadas así como la frecuencia pero no la amplitud de las espontaneas indicando la existencia de un ingreso continuo de calcio al terminal presinápticos, posible generador de cambios en la maquinaria de liberación responsable de la ganancia de función observada. La droga antiepiléptica pregabalina estudiada sobre ratones normales mostró ser efectiva en disminuir la liberación evocada a través de la reducción de la amplitud de las IpCa y de la remoción de su inactivación. La mayor tasa de inactivación observada en el KI R192Q fue absolutamente removida por la pregabalina.
Transgenic mice models (knock-in, KI), with the human mutation on the P/Q calcium channels were used as model of Familial Hemiplegic Migraine type-1. Using patchclamp (whole-cell) recordings, it was studied presynaptic calcium currents (IpCa) at the calyx of Held and postsynaptic currents onto principal cells of the MNTB. It was observe a shift of the I-V curve to more negative potentials on KI mice and a reduction of calcium currents (IpCa) depending on the shape of action potentials. Despite the reduction of IpCa, both amplitude of excitatory postsynaptic currents and frequency of miniature events were enhanced (without changes on its amplitude). These data suggest a continuous calcium influx at resting membrane potential which might be responsible to enhance transmitter release and its possible gain of function. The anticonvulsant medication pregabalin was tested on WT mice showing a reduction of postsynaptic currents by reduction of IpCa and removing its inactivation. It was observed that inactivation rate of IpCa in KI R192Q was larger in KI than WT and it was completely recovered after PGB application.
Fil:Di Guilmi, Mariano Nicolás. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
Subject
CALIZ DE HELD
MIGRAÑA
S218L
PREGABALINA
CORRIENTE DE CALCIO P/Q
PATCH-CLAMP
TRANSMISION SINAPTICA EXCITATORIA
CALYX OF HELD
MIGRAINE
S218L
PREGABALIN
P/Q CALCIUM CURRENTS
PATCH-CLAMP
EXCITATORY SYNAPTIC TRANSMISSION
Access level
Open access
License
http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar
Repository
Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Institution
Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
OAI Identifier
tesis:tesis_n5017_DiGuilmi