Síntesis y actividad biológica de análogos de esteroides neuroactivos y hormonas esteroidales

Authors
Dansey, María Virginia
Publication Year
2012
Language
Spanish
Format
doctoral thesis
Status
Published version
Director/a de tesis
Burton, Gerardo
Description
En esta tesis se detallan los resultados obtenidos en la síntesis, actividad biológica y la relación estructura-actividad de nuevos análogos de esteroides bioactivos. Por un lado, se sintetizó un análogo no hidrolizable del 21-hemisuccinoiloxi-6,19-epoxiprogesterona (21HS-6,19OP), para lo cual se desarrolló una metodología one-pot sencilla de alquilación para la posición C-21 de 20- ceto pregnanos que consiste en la formación del sililenoléter, seguido de la condensación de Mukaiyama con un aldehído. El análogo obtenido resultó ser biológicamente inactivo a diferencia de su líder. Por otro lado, se diseñaron y sintetizaron cuatro A-homoanálogos del neuroesteroide allopregnanolona. A partir de progesterona comercial, se preparó un ciclopropilcarbinol que fue sometido a un reordenamiento catiónico catalizado por ácidos y promovido por microondas para dar un A-homo-3,5-pregnadieno. Este se epoxidó regioselectivamente con dioxiranos generados in situ, con un derivado de fructosa como catalizador y oxone® como oxidante para dar los análogos. Uno de ellos resultó tener una actividad in vitro sobre el receptor GABAA similar a la pregnanolona; los otros tres resultaron levemente activos demostrando que la libertad conformacional del anillo A de 7 miembros les permitiría a los análogos alcanzar conformaciones activas. A dos de los A-homoesteroides intermediarios de la síntesis, que por poseer una funcionalidad ceto en el anillo A son análogos de progesterona, se les ensayó la actividad sobre el receptor progestágeno (PR) y mineralocorticoide (MR), encontrando que estos actúan selectivamente sobre el primero, probablemente debido a un aumento en la hidrofobicidad del anillo A.
This thesis describes the synthesis, biological activity and structure-activity relationships of seven novel bioactive steroid analogues. In the first part, a non hydrolyzable analogue of 21- hemisuccinoyloxy-6,19-epoxyprogesterone (21HS-6,19OP) was synthesized. To achieve this goal, a straightforward one-pot alkylation methodology at C-21 of 20-keto pregnanes was developed, consisting of silylenol ether formation followed by a Mukaiyama aldol reaction. In contrast with the lead compound, the resulting analogue was biologically inactive. In the second part, four Ahomo neurosteroids analogues where designed and synthesized. Starting from commercially available progesterone, a ciclopropylcarbinol derivative was prepared, which was subjected to an acid catalyzed-microwave promoted cationic rearrangement to give an A-homo-3,5-pregnadiene. This diene was regioselectively epoxydized with a bulky dioxirane generated in situ from a fructose derivative and Oxone®. One of the analogues exhibited an in vitro activity on the GABAA receptor similar to pregnanolone; the other three analogues where only slightly active, proving that the conformational freedom provided by the seven membered A ring would allow the compounds to explore active conformations. Two A-homo synthetic intermediates with a ketone functionality on the A ring proved to be selective progesterone receptor (PR) agonists, lacking mineralo/antimineralocorticoid activity. The selectivity achieved might be due to the enhanced hydrofobicity of the expanded A ring.
Fil:Dansey, María Virginia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
Subject
NEUROESTEROIDE
A-HOMOPREGNANO
RECEPTOR GABA A
PROGESTAGENO
RECEPTOR DE PROGESTERONA
GLUCOCORTICOIDE
RECEPTOR DE GLUCOCORTICOIDES
NEUROSTEROID
A-HOMOPREGNANE
GABA A RECEPTOR
PROGESTAGEN
PROGESTERONE RECEPTOR
GLUCOCORTICOID
GLUCOCORTICOID RECEPTOR
Access level
Open access
License
http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar
Repository
Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Institution
Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
OAI Identifier
tesis:tesis_n5102_Dansey