Determinantes estructurales de la coordinación y activación de O2 en hemoproteínas

Autores
Capece, Luciana
Año de publicación
2010
Idioma
español
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
Versión publicada
Director/a de tesis
Estrin, Darío A.
Descripción
Las hemoproteínas conforman un ubicuo grupo de proteínas que presenta una gran diversidad funcional. Las mismas comparten como grupo prostético el grupo hemo, el cual contiene un átomo de hierro al cual se coordinan los ligandos. La gran mayoría de sus funciones involucran la unión de ligandos pequeños, en particular el dioxígeno. Este ligando, luego de ser unido al hemo, puede ser almacenado, transportado, o puede estar involucrado en la realización de reacciones químicas dentro de las proteínas. En este trabajo se utilizan una gran variedad de técnicas de simulación computacional para estudiar los mecanismos de regulación de la unión de oxígeno y su posterior activación en hemoproteínas. Las metodologías empleadas consistieron desde simulaciones de dinámica molecular clásica, estudios de reactividad en sistemas modelo basados en mecánica cuántica, hasta metodologías híbridas cuántico‐clásicas que permiten el estudio de fenómenos reactivos dentro de la estructura proteica. Nos hemos concentrado en particular, en primer lugar, en los mecanismos regulatorios de la afinidad por oxígeno, determinados por las características y el entorno del sitio activo. En segundo lugar, hemos estudiado el mecanismo de coordinación endógena, en el cual el sitio de coordinación de oxígeno está ocupado por un residuo proteico. Por último, se estudió la activación de oxígeno, la unión de sustrato y el mecanismo de reacción de dos dioxigenasas hémicas. Para este último caso se realizaron estudios experimentales que complementaron las simulaciones realizadas.
eme proteins, the group of proteins that share the heme as its prosthetic group, consist in a ubiquitous group of proteins which displays a wide functional diversity. Most of their functions involve binding of small ligands, in particular, molecular oxygen. The heme group contains an iron atom, which is responsible of the coordination of this ligand. Depending on each protein’s function, after binding to the heme, oxygen can be stored or transported, or it can be activated to be involved in chemical reactions inside the protein matrix. In this work we use a wide variety of computational tools to study the mechanism of oxygen binding regulation and activation in heme proteins. The employed methodologies consist from classical molecular dynamics, quantum mechanics calculations on model systems, to hybrid quantum mechanics‐ molecular mechanics (QM‐MM) simulations that allow the analysis of reactive processes inside the protein matrix. In particular, we have focused in the following areas: Firstly, we have studied the regulatory mechanisms of oxygen affinity, determined by the properties and environment of the active site. Secondly, we have analyzed the endogenous coordination mechanism, by which the oxygen binding site is occupied with a protein residue. Finally, we have studied oxygen activation, substrate binding and the reaction mechanism of two heme‐dioxygenases. For this last case, experimental data were collected in order to complete the analysis performed with the simulations.
Fil:Capece, Luciana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
Materia
HEMEPROTEINS
O2
CLASICAL MOLECULAR DYNAMICS
QM-MM
HEMOPROTEINA
DIOXIGENO
DINAMICA MOLECULAR
QM-MM
Nivel de accesibilidad
Acceso abierto
Licencia
http://creativecommons.org/licenses/by/2.5/ar
Repositorio
Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Institución
Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
OAI Identificador
snrd:Tesis_4755_Capece