4-Tiohexofuranosas y 4-Tioaldopentono-1,4-Lactonas : síntesis y reactividad química

Authors
Zunszain, Patricia Ana
Publication Year
1993
Language
Spanish
Format
doctoral thesis
Status
Published version
Director/a de tesis
Varela, Oscar
Description
El objetivo fundamental de este trabajo de Tesis fue el desarrollo de rutas sintéticas para la obtención de tioazúcares cuyo azufre se encuentra incorporado en un anillo de cinco miembros. Estas moléculas podrían resultar biológicamente activas, o podrían emplearse como precursores para la síntesis de productos naturales, o de análogos azufrados de los mismos. El reemplazo del oxigeno del ciclo por azufre induce interesantes cambios en las propiedades y reactividad química. Desde el punto de vista bioquímico, se ha descripto que los tioazúcares actúan como antimetabolitos, inhibidores enzimáticos o inductores de enzimas hidrolíticas de ()-glicósidos. Los estudios de síntesis, reactividad y actividad biológica se han realizado principalmente sobre 5-tiopiranosas, mientras que la química y bioquímica de las 4-tiofuranosas y sus derivados es menos conocida. Por ello, se plantearon como objetivos: primeramente la síntesis de la 4-tio-L-ramnosa, y luego la síntesis de aldopentono-l,4-tiolactonas. Cabe destacar que en la literatura no se encontraba descripto ningún procedimiento sintético para obtener estas moléculas. Dado que la L-ramnosa se encuentra frecuentemente formando parte del lipopolisacárido de bacterias Gram negativas, su análogo azufrado, la 4-tio-L-ramnosa (190), podría resultar un potencial inhibidor de sistemas enzimáticos de dichas bacterias. Esta síntesis resultaba de interés pues complementaría los estudios realizados en nuestro laboratorio sobre la reactividad de 4-sulfonatos derivados de monosacáridos de distinta configuración, y con diferentes grupos protectores en posición 2 y 3, frente a la reacción de sustitución con nucleófilos precursores del grupo tiol. La estrategia sintética empleada para la síntesis de 190, a partir de L-ramnosa, consistió en la obtención del metil α-L-ramnopiranósido, cuyos HO-2 y HO-3 se protegieron por acetonación. Con el objeto de invertir la configuración de C-4 se oxidó el hidroxilo libre (HO-4) del metil 2,3-O-isopropilidén-α-L-ramnopiranósído (164) y el carbonilo generado se redujo estereoselectivamente con NaBH4, para obtener el metil 6-desoxi-2,3-O-isopropilidén-α-L-talopiranósido (167). Se prepararon diferentes 4-O-sulfonil derivados de 167 [(mesilato (168), nosilato (169) y triflato (171)] para analizar la reactividad en la posterior etapa de sustitución. Los intentos de sustitución del grupo sulfonato de 168, 169 y 171 por KSCN resultaron infructuosos. Se consideró que el anillo dioxolano fusionado con el ciclo piranósico introducía mayor rigidez en el sistema que si HO-2 y HO-3 se derivatizaban, por ejemplo, como acetato. Una molécula más flexible podría adoptar una conformación adecuada para la sustitución nucleófilica sobre C-4. Se prepararon pues el metil 2,3-di-O-acetil-6-desoxi-4-O-[p-nitrobencén)sulfonil]α- L-talopiranósido (175) y el metil 2,3-di-O-acetil-6-desoxi-4-O-trifluorometansulfonil- α-L-talopiranósido (176). El triflato 176 experimentó la sustitución por KSCN, conduciendo al tiociano derivado de configuración mano (177) con rendimiento moderado (53%). La resistencia de los diversos derivados sulfonilados de la serie talo a la reacción de sustitución del C-4 se justificó considerando un efecto repulsívo β-cis-axial, que operaría en el estado de transición entre el grupo saliente (sulfonato) y el sustituyente axial de C-2. Por reducción del 4-tiocianato de configuración L-mano (177) se obtuvo el tiol piranósico 183, el cual por acetólisis produjo el tetraacetato piranósico 185 como único producto. La desacetilación de 185 condujo a la 4-tio-L-ramnosa (190), en su configuración furanósica, inusual para una hexosa. Por acetilación de 190 se obtuvo la mezcla anomérica de los tetraacetatos furanósicos 191 y 192. En base a las constantes de acoplamiento (J) entre los protones del anillo furanósico se realizó su análisis conformacional, mediante el procedimiento previamente desarrollado en este laboratorio, el cual indicó que ambos anómeros (191 y 192) se encuentran poblando la región 2T3 del itinerario pseudorotacional. Por otra parte, nuestro interés en la sintesis de tiolactonas surgió de la diversidad de aplicaciones en síntesis asimétrica de los anillos lactónicos de 5 miembros, en particular de la D-ribono-l,4-lactona, utilizada como precursora de numerosos productos naturales. Se ha descripto el uso de ésta para la construcción de estructuras cíclicas y acíclicas, de ciclopentenonas quirales empleadas en la preparación de nucleósidos carbocíclicos y de sistemas oxabicíclicos relacionados estructuralmente con las prostaciclinas. La 4-tio-D-ribono-1,4-lactona (193) constituiría un compuesto de partida conveniente para la síntesis de productos naturales, o sus análogos azufrados. El análisis retrosintético de la 4-tio-D-ribono-l,4-lactona (193) sugería un precursor con la configuración de C-4 invertida, por lo cual la L-lixono-l,4-lactona resultaba un compuesto de partida conveniente. Puesto que ésta no es comercial, se partió de la L-gulono-l,4-lactona (196), la cual presenta la misma relación estereoquímica en todos los carbonos del anillo pero con un átomo de carbono más en la cadena lateral. Por di-O-isopropilidenación de 196 e hidrólisis regioselectiva se obtuvo la 2,3-O-isopropilidén-L-gulono-l,4-lactona (198), la cual se oxidó con IO4- para degradar la cadena lateral, con formación de un aldehído en C-5. Por reducción quimioselectiva con NaBH3CN a pH 4 se obtuvo la 2,3-O-isopropilidén-L-lixono1,4- lactona (203), cuyo HO-5 se derivatizó como tosilato. La 2,3-O-isopropilidén-5- O-(p-toluensulfonil)-L-lixono-1,4-lactona (204) reaccionó con NaMeO, el cual indujo la apertura del anillo lactónico por ataque al carbonilo para dar el éster metílico. Simultáneamente el HO-4 desplazó al tosilato de C-5, originando el 4,5-epóxido 205. Este compuesto se convirtió, por reacción con tiourea, en el 4,5-epitioderivado 206, con inversión de la configuración del C-4 (serie D-ribo). El paso siguiente consistió en la apertura regioselectiva del anillo tiirano por acción de un nucleófilo sobre el C-5 de manera que el grupo S- generado promoviera la tiolactonización. Así, por reacción con KOAc-HOAc en DMF se obtuvo la 5-O- acetil-2,3-()-isopropilidén-4-tio-D-ribono-l,4-lactona (207), y por hidrólisis ácida de los grupos protectores, la 4-tío-D-ribono-l,4-lactona (193), con un rendimiento total del 20% a partir de 196 (37% a partir de 200). Con el propósito de verificar si la metodología empleada anteriormente podía extenderse a la síntesis de otras tiolactonas, se procedió a sintetizar la 4-tio-L-lixono- l,4-lactona (209) a partir de D-ribono-l,4—lactona (60). La tiolactona de configuración lixo resultaba además de interés porque difiere de su diastereoisómera 193 en la configuración de C-4, y es este carbono el que actúa como centro estereogénico en numerosas síntesis asirnétricas que emplean aldonolactonas como precursores quirales. Por tratamiento de la 2,3-()-isopropilidén-5-O-(p-toluensulfonil)—D-ribono1,4- lactona (82) con NaMeO se obtuvo el derivado oxirano 212. El epóxido de 212 se convirtió en el tiirano 213 por reacción con tiourea. En este proceso se produjo inversión de C-4, y en el paso siguiente el metil 4,5-didesoxi-4,5-epitio-2,3-O- isopropilidén-L-lixonato de metilo (213) experimentó apertura del anillo tiirano y tiolactonización por calentamiento con KOAc-DMF, para dar la 5-0-acetil-2,3-O- isopropilidén-4-tio-L-lixono-1,4-lactona (214). Por remoción de los grupos protectores se obtuvo la 4-tio-L-lixono-1,4-lactona (209), con un rendimiento del 32% a partir de 60. Los derivados 2,3-insaturados de aldonolactonas, denominados comúnmente butenólidos (2-butén-4-ólidos) son compuestos versátiles de amplio uso en síntesis. Por ello, se planteó como última meta de este trabajo la obtención de 2-butén-4- tiólidos a partir de las tioaldonolactonas preparadas previamente. En primera instancia se procedió a proteger selectivamente el hidroxilo primario de las tiolactonas 193 y 209, empleándose al ter-butildifenilsilano como grupo protector. Se aplicaron luego las siguientes reacciones a los derivados 5-0- sililados 220 y 225, con la finalidad de convertir en un doble enlace al sistema diol de C-2, C-3: i) tratamiento con N,N-dimetilfonnamida dimetil acetal, seguido de la eliminación del anillo 2-dimetilamino-l,3-dioxolano de 221 y 228 por pirólisis con Ac2O, o por formación de la sal de amonio cuatemaria (por tratamiento con Mel) y posterior pirólisis. ii) preparación de los tionocarbonatos 222 y 226, y eliminación reductiva con Ni-Raney; iii) síntesis de los derivados 2,3-di-O-acetilado (233) y 2,3-di-O-benzoilado (234) para realizar una eliminación con Sml2. Mediante los procedimientos ii) y iii) se obtuvieron los derivados tiobutenólidos 223 y 227 con rendimientos aceptables. El poder rotatorio de estos productos resultó, como era de esperar, de signo contrario y de aproximadamente el mismo valor. Sin embargo, el valor absoluto del poder rotatorio registrado resultaba llamativamente bajo si se comparaba con el de butenólidos análogos oxigenados, sugiriendo racemización durante la eliminación. Se intentó determinar la pureza óptica de 223 y 227 mediante métodos fisicos (ccd con selector quiral y desplazamiento de las señales de RMN-'H por complejos de lantánidos con ligandos quirales), pero los resultados no fueron concluyentes. Se recurrió entonces a una transformación química, procediéndose a hidrogenar (Pd/C) los tiobutenólidos 223 y 227, pero también en este caso el valor absoluto del poder rotatorio de las 2,3- didesoxi-l,4-tiolactonas obtenidas (224 y 235) era pequeño. Cuando se realizó el tratamiento del 2,3-di-0-benzoíl derivado 234 con SmI2 en presencia de una fuente de hidrógeno (Bu'OH) se obtuvo la (4R)-didesoxitiolactona 235', que presentaba las mismas propiedades espectroscópicas que las didesoxitiolactonas 234 y 235 obtenidas por otros métodos, pero su poder rotatorio era mayor (- 49,6°). Estos resultados indicaron que los métodos aquí empleados para la síntesis de tiobutenólidos conducen a productos parcialmente racémicos. La racemización se justificaría si se considera la estabilización adicional del radical resultante de la abstracción de H-4, por efecto del átomo de S del anillo. Afortunadamente la 2,3-didesoxitiolactona 235' se encontraría en alto grado de pureza enantiomérica y constituiría un precursor adecuado para ulteriores transformaciones sintéticas, incluyendo la preparación de tiobutenólidos quirales a partir de ella.
Fil:Zunszain, Patricia Ana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.
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License
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Repository
Biblioteca Digital (UBA-FCEN)
Institution
Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
OAI Identifier
tesis:tesis_n2613_Zunszain