Authors: González Morón, Dolores; Vishnopolska, Sebastián Alexis; Consalvo, Damian; Medina, Nancy; Marti, Marcelo Adrian; Córdoba, Marta; Vazquez Dusefante, Cecilia; Claverie, Santiago; Rodríguez Quiroga, Sergio Alejandro; Vega, Patricia; Silva, Walter; Kochen, Sara Silvia; Kauffman, Marcelo Andres
Publication Date: 2017.
Language: English.
Abstract:
Neuronal migration disorders are a clinically and genetically heterogeneous group of malformations of cortical development, frequently responsible for severe disability. Despite the increasing knowledge of the molecular mechanisms underlying this group of diseases, their genetic diagnosis remains unattainable in a high proportion of cases. Here, we present the results of 38 patients with lissencephaly, periventricular heterotopia and subcortical band heterotopia from Argentina. We performed Sanger and Next Generation Sequencing (NGS) of DCX, FLNA and ARX and searched for copy number variations by MLPA in PAFAH1B1, DCX, POMT1, and POMGNT1. Additionally, somatic mosaicism at 5% or higher was investigated by means of targeted high coverage NGS of DCX, ARX, and PAFAH1B1. Our approach had a diagnostic yield of 36%. Pathogenic or likely pathogenic variants were identified in 14 patients, including 10 germline (five novel) and 4 somatic mutations in FLNA, DCX, ARX and PAFAH1B1 genes. This study represents the largest series of patients comprehensively characterized in our population. Our findings reinforce the importance of somatic mutations in the pathophysiology and diagnosis of neuronal migration disorders and contribute to expand their phenotype-genotype correlations.
Author affiliation: González Morón, Dolores. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia ; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Author affiliation: Vishnopolska, Sebastián Alexis. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina
Author affiliation: Consalvo, Damian. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Author affiliation: Medina, Nancy. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Author affiliation: Marti, Marcelo Adrian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina
Author affiliation: Córdoba, Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia ; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; Argentina
Author affiliation: Vazquez Dusefante, Cecilia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Author affiliation: Claverie, Santiago. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Author affiliation: Rodríguez Quiroga, Sergio Alejandro. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Author affiliation: Vega, Patricia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Author affiliation: Silva, Walter. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Hospital Italiano; Argentina
Author affiliation: Kochen, Sara Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina
Author affiliation: Kauffman, Marcelo Andres. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos ; Argentina. Universidad Austral; Argentina
Repository: CONICET Digital (CONICET). Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Authors: Rodríguez Quiroga, Sergio Alejandro; Córdoba, Marta; González Morón, Dolores; Medina, Nancy; Vega, Patricia; Vazquez Dusefante, Cecilia; Arakaki, Tomoko; Garreto, Nélida Susana; Kauffman, Marcelo Andres
Publication Date: 2015.
Language: English.
Abstract:
As a whole neurogenetic diseases are a common group of neurological disorders. However, the recognition and molecular diagnosis of these disorders is not always straightforward. Besides, there is a paucity of information regarding the diagnostic yield that specialized neurogenetic clinics could obtain. We performed a prospective, observational, analytical study of the patients seen in a neurogenetic clinic at a tertiary medical centre to assess the diagnostic yield of a comprehensive diagnostic evaluation that included a personalized clinical assessment along with traditional and next-generation sequencing diagnostic tests. We included a cohort of 387 patients from May 2008 to June 2014. For sub-group analysis we selected a sample of patients whose main complaint was the presence of progressive ataxia, to whom we applied a systematic molecular diagnostic algorithm. Overall, a diagnostic mutation was identified in 27·4% of our cohort. However, if we only considered those patients where a molecular test could be performed, the success rate rises to 45%. We obtained diagnostic yields of 23·5 and 57·5% in the global group of ataxic patients and in the subset of ataxic patients with a positive family history, respectively. Thus, about a third of patients evaluated in a neurogenetic clinic could be successfully diagnosed.
Author affiliation: Rodríguez Quiroga, Sergio Alejandro. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: Córdoba, Marta. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentina
Author affiliation: González Morón, Dolores. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentina
Author affiliation: Medina, Nancy. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: Vega, Patricia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: Vazquez Dusefante, Cecilia. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: Arakaki, Tomoko. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: Garreto, Nélida Susana. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: Kauffman, Marcelo Andres. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "Prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Repository: CONICET Digital (CONICET). Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Authors: Córdoba, Marta; Rodríguez Quiroga, Sergio Alejandro; Vega, Patricia Analía; Salinas, Valeria; Perez Maturo, Josefina; Amartino, Hernán; Vásquez Dusefante, Cecilia; Medina, Nancy; González Morón, Dolores; Kauffman, Marcelo Andres
Publication Date: 2018.
Language: English.
Abstract:
Background Diagnostic trajectories for neurogenetic disorders frequently require the use of considerable time and resources, exposing patients and families to so-called “diagnostic odysseys”. Previous studies have provided strong evidence for increased diagnostic and clinical utility of whole-exome sequencing in medical genetics. However, specific reports assessing its utility in a setting such as ours- a neurogeneticist led academic group serving in a low-income country—are rare. Objectives To assess the diagnostic yield of WES in patients suspected of having a neurogenetic condition and explore the cost-effectiveness of its implementation in a research group located in an Argentinean public hospital. Methods This is a prospective study of the clinical utility of WES in a series of 40 consecutive patients selected from a Neurogenetic Clinic of a tertiary Hospital in Argentina. We evaluated patients retrospectively for previous diagnostic trajectories. Diagnostic yield, clinical impact on management and economic diagnostic burden were evaluated. Results We demonstrated the clinical utility of Whole Exome Sequencing in our patient cohort, obtaining a diagnostic yield of 40% (95% CI, 24.8%-55.2%) among a diverse group of neurological disorders. The average age at the time of WES was 23 (range 3–70). The mean time elapsed from symptom onset to WES was 11 years (range 3–42). The mean cost of the diagnostic workup prior to WES was USD 1646 (USD 1439 to 1853), which is 60% higher than WES cost in our center. Conclusions WES for neurogenetics proved to be an effective, cost- and time-saving approach for the molecular diagnosis of this heterogeneous and complex group of patients.
Author affiliation: Córdoba, Marta. Universidad Austral; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Author affiliation: Rodríguez Quiroga, Sergio Alejandro. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: Vega, Patricia Analía. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: Salinas, Valeria. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
Author affiliation: Perez Maturo, Josefina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
Author affiliation: Amartino, Hernán. Universidad Austral; Argentina
Author affiliation: Vásquez Dusefante, Cecilia. Universidad Austral; Argentina
Author affiliation: Medina, Nancy. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: González Morón, Dolores. Hospital Universitario Austral; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
Author affiliation: Kauffman, Marcelo Andres. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina. Universidad Austral. Facultad de Ciencias Biomédicas. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigaciones en Medicina Traslacional; Argentina
Repository: CONICET Digital (CONICET). Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Authors: Nemirovsky, Sergio Ivan; Córdoba, Marta; Zaiat, Jonathan Javier; Completa, Sabrina P.; Vega, Patricia; González Morón, Dolores; Medina, Nancy; Fabbro, Mónica; Romero, Soledad; Brun, Bianca; Revale, Santiago; Ogara, Maria Florencia; Pecci, Adali; Marti, Marcelo Adrian; Vazquez, Martin; Turjanski, Adrian; Kauffman, Marcelo Andres
Publication Date: 2015.
Language: English.
Abstract:
Introduction Clinical genomics promise to be especially suitable for the study of etiologically heterogeneous conditions such as Autism Spectrum Disorder (ASD). Here we present three siblings with ASD where we evaluated the usefulness of Whole Genome Sequencing (WGS) for the diagnostic approach to ASD. Methods We identified a family segregating ASD in three siblings with an unidentified cause. We performed WGS in the three probands and used a state-of-the-art comprehensive bioinformatic analysis pipeline and prioritized the identified variants located in genes likely to be related to ASD. We validated the finding by Sanger sequencing in the probands and their parents. Results Three male siblings presented a syndrome characterized by severe intellectual disability, absence of language, autism spectrum symptoms and epilepsy with negative family history for mental retardation, language disorders, ASD or other psychiatric disorders. We found germline mosaicism for a heterozygous deletion of a cytosine in the exon 21 of the SHANK3 gene, resulting in a missense sequence of 5 codons followed by a premature stop codon Conclusions We reported an infrequent form of familial ASD where WGS proved useful in the clinic. We identified a mutation in SHANK3 that underscores its relevance in Autism Spectrum Disorder.
Author affiliation: Nemirovsky, Sergio Ivan. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Plataforma de Bioinformática Argentina; Argentina
Author affiliation: Córdoba, Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: Zaiat, Jonathan Javier. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Plataforma de Bioinformática Argentina; Argentina
Author affiliation: Completa, Sabrina P.. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Plataforma de Bioinformática Argentina; Argentina
Author affiliation: Vega, Patricia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: González Morón, Dolores. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: Medina, Nancy. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Author affiliation: Fabbro, Mónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Agrobiotecnología de Rosario; Argentina
Author affiliation: Romero, Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Agrobiotecnología de Rosario; Argentina
Author affiliation: Brun, Bianca. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Agrobiotecnología de Rosario; Argentina
Author affiliation: Revale, Santiago. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Agrobiotecnología de Rosario; Argentina
Author affiliation: Ogara, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
Author affiliation: Pecci, Adali. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
Author affiliation: Marti, Marcelo Adrian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Plataforma de Bioinformática Argentina; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina
Author affiliation: Vazquez, Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Rosario. Instituto de Agrobiotecnología de Rosario; Argentina
Author affiliation: Turjanski, Adrian. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Plataforma de Bioinformática Argentina; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química, Física de los Materiales, Medioambiente y Energía; Argentina
Author affiliation: Kauffman, Marcelo Andres. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Biología Celular y Neurociencia "prof. Eduardo de Robertis". Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Instituto de Biología Celular y Neurociencia; Argentina. Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires. Hospital General de Agudos "Ramos Mejía"; Argentina
Repository: CONICET Digital (CONICET). Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas